Современные методы лечения и профилактики патологического течения пери- и постменопаузы у женщин


Начало XXI столетия ознаменовалось существенным увеличением средней продолжительности жизни людей, особенно женщин. Если в начале ХХ в. в среднем она составляла 49 лет, а на долю лиц старшего возраста приходилось 4% всей численности населения, то в 1990-х гг. средняя продолжительность жизни в развитых странах составила 78,9 года.

Урбанизация населения, разрушение традиционного уклада общества привели к резкому увеличению социальной роли женщин среднего и старшего возраста. Фактически, возникло поколение женщин, перед которыми встала необходимость заботиться о своих престарелых родителях, детях, внуках и, возможно, супругах. Перед лицом такой увеличивающейся ответственности женщины, особенно разведенные и вдовы, скорее всего, будут вынуждены работать и после достижения пенсионного возраста.

Охрана здоровья женщины в различные периоды ее жизни всегда была приоритетным направлением для здравоохранения Республики Беларусь. В настоящее время в пропорциональном отношении уменьшается популяция молодых людей, составляющих основную часть трудоспособного населения. Один из путей решения задачи нехватки трудовых ресурсов в Республике Беларусь состоит в расширении периода активной работоспособности женщин в климактерическом периоде.

Климактерический период (климакс) - это переходный период в жизни женщины от репродуктивной фазы жизни к старости. В это время возрастные изменения доминируют в репродуктивной системе и характеризуются постепенным снижением и «выключением» функции яичников.

Хотя климактерический период является закономерным и неизбежным этапом онтогенеза, однако он не всегда протекает физиологически. Более того, следует отметить, что частота климактерических расстройств в последние годы нарастает и, по данным различных авторов, достигает 45-60% в популяции. В настоящее время в терапии климактерических расстройств существует два направления - негормональные и гормональные методы лечения.

Высокая эффективность заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в лечении и профилактике пери- и постменопаузальных осложнений доказана рядом широкомасштабных рандомизированных исследований, согласно которым риск инфаркта миокарда на фоне заместительной гормональной терапии снижается на 35-50%, инсульта - на 40-45%, переломов шейки бедра - более чем на 50%.

Несмотря на это, еще и сегодня в нашей стране существует предвзятое отношение к этому методу лечения как у пациенток, так и у ряда врачей.

Анализируя данные литературы последних лет, следует отметить основные причины отрицательного отношения врачей к заместительной гормональной терапии:

  • прессинг старых знаний о «канцерогенности» эстрогенов;
  • отсутствие интереса к новой информации;
  • перенос отрицательного опыта с гормональной контрацепции на заместительную гормональную терапию в климаксе;
  • уверенность в том, что менопауза - это естественный процесс и следует принимать ее как неизбежность;
  • мнение, что ранние симптомы климактерических расстройств быстропреходящи и относительно кратковременны;
  • влияние на пациенток популярной литературы и точки зрения врача, акцентирующего возможные отрицательные эффекты заместительной гормональной терапии.

В Европе заместительную гормональную терапию используют в среднем 20% женщин соответствующего возраста, причем этот показатель колеблется от 3,6% в Нидерландах, 7% - в Великобритании, 18% - в Испании до 28% - во Франции и 37% - в Дании.

В то же время в Белоруссии заместительную гормональную терапию применяют менее 3% женщин, которые в ней нуждаются. Поскольку к климаксу большинство заболеваний возникает в результате дефицита половых гормонов, то логичным представляется использование заместительной гормональной терапии. В последние 5-7 лет на белорусском фармацевтическом рынке появилось множество современных гормональных препаратов, которые требуют от врачей серьезных знаний для грамотного назначения заместительной гормональной терапии с учетом противопоказаний.

Большинство препаратов в Республике Беларусь представлены фармакологическими компаниями «Шеринг», «Органон», «Солвей-Фарма», «Гедеон-Рихтер» и др.

Особого внимания заслуживает цель заместительной гормональной терапии - фармакологически заменить гормональную функцию яичников у женщин, испытывающих дефицит половых гормонов. Важно достичь таких оптимальных уровней гормонов, которые бы реально улучшили общее состояние, обеспечили профилактику поздних обменных нарушений и не вызывали побочных эффектов.

Основные принципы и показания для заместительной гормональной терапии:

  • для заместительной гормональной терапии используются лишь натуральные эстрогены и их аналоги, доза эстрогенов небольшая и соответствует таковой в ранней или средней фазе пролиферации у молодых женщин;
  • обязательное сочетание эстрогенов с прогестагенами позволяет защищать эндометрий от развития в нем гиперпластических процессов (при интактной матке). Больным женщинам с удаленной маткой показано применение монотерапии эстрогенами прерывистыми курсами или в непрерывном режиме. Для реальной профилактики остеопороза, атеросклероза и лечебного эффекта мочеполовых расстройств продолжительность заместительной гормональной терапии должна составлять минимум 5-7 лет (и более);
  • все женщины перед применением заместительной гормональной терапии должны быть информированы о возможном влиянии кратковременного и длительного дефицита эстрогенов. Следует также обстоятельно информировать женщин о положительном влиянии заместительной гормональной терапии, о ее противопоказаниях и побочных эффектах;
  • для обеспечения оптимального клинического эффекта с минимальными побочными реакциями крайне важно определить показания к заместительной гормональной терапии, наиболее приемлемые оптимальные дозы, типы и пути введения гормональных препаратов.

Показания к раннему применению заместительной гормональной терапии:

  • ранняя и преждевременная менопауза (возраст менее 40 лет);
  • длительные периоды вторичной аменореи в репродуктивном возрасте;
  • первичная аменорея (кроме синдрома Рокитанского-Кюстнера);
  • искусственная менопауза (хирургическая, рентгенрадиотерапия);
  • ранние вазомоторные симптомы климактерического синдрома в пременопаузе;
  • урогенитальные расстройства;
  • наличие факторов риска остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний.

В постменопаузе принято выделять кратковременные и долговременные показания для заместительной гормональной терапии. Доказано, что длительная (более 5 лет) заместительная гормональная терапия играет как лечебную, так и профилактическую роль.

В настоящее время для заместительной гормональной терапии используют препараты, содержащие эстрогены (монотерапия), комбинацию эстрогенов с прогестагенами в различных режимах (циклическом или непрерывном), комбинацию эстрогенов с андрогенами; монотерапию прогестагенами или андрогенами (используется редко).

Эстрогены, применяемые в заместительной гормональной терапии:

  • «натуральные» эстрогены - это препараты эстрогенов, которые по химической структуре идентичны эстрадиолу, синтезируемому в организме женщин. К ним относятся: синтетический (натуральный эстрадиол-17В), эстрадиол валерат Eo V), который подвергается биотрансформации в печени в эстрадиол, а также конъюгированные эстрогены;
  • конъюгированные эстрогены, представляющие собой так называемые натуральные эстрогены. Они не содержат эстрогенов человека, их получают из мочи жеребых кобыл. Поэтому более правильно употреблять термин «конъюгированные эквинэстрогены» (КЭЭ).

В РБ широко представлены препараты, содержащие эстрадиол-17В, эстрадиол валерат, эстриол, конъюгированные эстрогены.

Препараты, содержащие эстриол, считаются наименее биологически активными. Однако эстриол обладает выраженным кольпотропным эффектом, поэтому широко используется и местно (вагинально) при урогенитальных расстройствах.

Согласно данным литературы, в течение последних 20-25 лет в Европе доминируют препараты для заместительной гормональной терапии, содержащие эстриол-17В и эстрадиол валерат. Препараты конъюгированных эстрогенов также применяются, но не так широко, как в США, где опыт их использования составляет более 50 лет.

Широкомасштабными рандомизированными исследованиями доказано, что при приеме внутрь эстрогены оказывают положительный эффект при типичном климактерическом синдроме, урогенитальных расстройствах, используются для профилактики и лечения постменопаузального остеопороза, снижения частоты сердечно-сосудистых заболеваний и улучшения качества жизни. Они обладают положительным влиянием на некоторые показатели липидного спектра крови, что проявляется в снижении уровней общего холестерина (ХС) и липопротеидов низкой плотности, в повышении содержания липопротеидов высокой плотности-2 (ЛПВП-2).

Также имеются сообщения о положительном влиянии эстрогенов на обмен в эндотелии сосудов (активация синтеза азота и простациклина), что способствует снижению резистентности сосудов.

Известно, что введение эстрогенов возможно различными путями. В нашей стране более традиционной формой лекарств являются таблетированные формы. Они удобны в применении, экономически дешевле, чем парентеральные формы. Немаловажным является и длительный опыт применения таблетированных форм врачами и больными.

Однако существуют показания для парентерального введения эстрогенов при заместительной гормональной терапии:

  • нечувствительность к оральной заместительной гормональной терапии;
  • заболевания печени, поджелудочной железы, желудочно-кишечная мальабсорбция;
  • расстройства коагуляции, высокий риск венозного тромбоза;
  • гипертриглицеридемия до и на фоне оральных, особенно конъюгированных эквинэстрогенов;
  • гиперинсулинемия;
  • гипертензия;
  • повышенный риск образования камней в желчных путях;
  • курение;
  • мигренозные головные боли;
  • для снижения инсулинорезистентности и улучшения толерантности;
  • для повышения приверженности к заместительной гормональной терапии.

В отличие от оральных эстрогенов, повышающих синтез антиатерогенных фракций липидов (ХС ЛПВП), трансдермальные эстрогены не изменяют или могут снижать их. Наиболее выраженный кардиопротективный эффект оказывает фракция ЛПВП-2. Следует отметить, что на фоне трансдермальных эстрогенов именно эта фракция остается неизменной, несмотря на возможное снижение общих ХС ЛПВП. Крайне важно учитывать состояние кожи при назначении пластырей, так как наряду с возможным появлением местных кожных реакций на фоне приема в последующем может оставаться пигментация. По данным литературы, в среднем от 5 до 30% пациентов прекращают лечение трансдермальными формами препаратов, особенно при жарком влажном климате.

Монотерапию эстрогенами назначают после гистерэктомии. У женщин при интактной матке эстрогены обязательно сочетают с прогестагенами.

Прогестагены, применяемые в заместительной гормональной терапии, предупреждают развитие гиперпластических процессов в эндометрии. Их добавляют к эстрогенам в циклическом или в непрерывном режиме.
Термины «прогестагены», «прогестины», «гестагены» - синонимы и употребляются для всех стероидов, которые используются в клинической практике с целью замещения эндогенного прогестерона. Прогестагены делятся на 2 основные группы:

I - прогестерон и прогестероноподобные соединения:

  1. натуральные: прогестерон;
  2. синтетические:
    • структурно относящиеся к прогестерону - дидрогестерон (дюфастон);
    • производные прегнана - медроксипрогестерон ацетат (МПА), мегестрол ацетат, хлормадинон ацетат, медрогестрон и ципротерон ацетат;

II - производные 19-нортестостерона: норэтистерона ацетат, норгестерол, левоноргестрел.

Существует три основных режима приема заместительной гормональной терапии:

I - монотерапия эстрогенами (прогинова, эстрафем, премарин, климара, дерместрил, дивигель, овестин - прерывистые курсы или непрерывный режим) или прогестагенами (микронизированные прогестерон, дидрогестерон, МПА);
II - комбинированная терапия (эстрогены с прогестагенами) в циклическом режиме:

  • двухфазные препараты в прерывистом циклическом режиме (дивина, климен, климонорм, циклопрогинова, премелла-цикл);
  • двухфазные препараты в непрерывном режиме (фемостон, климадиен);
  • двухфазные препараты с пролонгированной эстрогеновой фазой в непрерывном режиме (дивитрен);
  • трехфазные препараты в непрерывном режиме (триаклим, трисеквенс);

III - комбинированная терапия (эстрогены с прогестагенами - клиогест, фемостон, паузогест, премелла-плюс) в монофазном непрерывном режиме;
IV - другие препараты:

  • тиболон в непрерывном режиме (обладает эстрогенным, гестагенным и адрогенным эффектами);
  • гинодиан-депо, инъекционная пролонгированная форма.

Монотерапия эстрогенами рекомендуется женщинам с удаленной маткой. Эстрогены назначают прерывистыми курсами в течение 21-28 дней с недельными перерывами или в непрерывном режиме. В Республике Беларусь имеется опыт использования препаратов прогинова и эстрофем.

Для женщин в пременопаузе с интактной маткой показаны 2-или 3-фазные препараты, в состав которых входят эстрогены и прогестогены в циклическом режиме (климен, климонорм, циклопрогинова, фемостон и др.).

В связи с тем, что в состав климена входит прогестаген ципротерон ацетат с антиандрогенным эффектом, он особенно показан женщинам с климактерическими расстройствами и симптомами гиперандрогении: жирная пористая кожа, гирсутизм и гипертрихоз, сниженный тембр голоса и др.

Фемостон - 2-фазный препарат с микронизированным эстрадиолом. Наряду с положительным влиянием на симптомы климактерического синдрома, остеопороз и сердечно-сосудистую систему, особенностью фемостона является выраженное положительное влияние при метаболическом синдроме. Он способствует снижению уровней инсулина и инсулинрезистентности, снижению атерогенных фракций липидов и особенно липопротеина и гомоцистеина.

В постменопаузе (после 2 лет менопаузы) показаны препараты клиогест и тиболон. После субтотальной гистергистерэктомии более показан дивитрен, в состав которого входит эстрадиол валерат по 2 мг/сут. В течение 84 дней, в последние 14 дней добавляется МПА 20 мг/сут.

В последнее время для лечения всего комплекса климактерических расстройств и профилактики остеопороза применяется препарат тиболон, который обладает тканеспецифическими свойствами. Это проявляется способностью ливиала оказывать эстрогенное влияние в тех органах и системах, которые испытывают дефицит эстрогенов, при отсутствии характерного для эстрогенов стимулирующего действия на матку и молочные железы. Ливиал разработан специально для женщин в постменопаузе, он редко вызывает кровотечения отмены.

Следует отметить, что в последние 10 лет число противопоказаний уменьшается, а бывшие абсолютные противопоказания становятся относительными. Это связано с тем, что в течение определенного периода времени противопоказания к гормональным контрацептивным средствам автоматически переносятся на заместительную гормональную терапию. Основные различия этих двух групп препаратов состоят в типах эстрогенов и их дозах, а также и в типах прогестагенов. В комбинированных оральных контрацептивах используется синтетический эстроген - этинилэстрадиол, который не используется для заместительной гормональной терапии. В заместительной гормональной терапии чаще используются производные прогестерона, а в оральных контрацептивах - производные нортестостерона.

В настоящее время противопоказаниями для заместительной гормональной терапии являются:

  • беременность,
  • острый гепатит,
  • острый тромбоз глубоких вен,
  • острое тромбоэмболическое заболевание,
  • нелеченные опухоли половых органов, молочных желез,
  • менингиома.

Следует отдельно выделить противопоказания к некоторым половым гормонам:

  • рак молочной железы (в анамнезе),
  • рак эндометрия (в анамнезе),
  • тяжелая дисфункция печени,
  • порфирия,
  • эстрогензависимые опухоли (в анамнезе).

Для прогестагенов:

  • менингиома.

Относительные противопоказания для заместительной гормональной терапии:

  • миома матки,
  • эндометриоз,
  • мигрень,
  • венозный тромбоз и эмболия в анамнезе,
  • семейная гипертриглицеридемия,
  • желчнокаменная болезнь,
  • эпилепсия,
  • повышенный риск развития рака молочной железы (в анамнезе),
  • рак яичников и шейки матки (в анамнезе).

Альтернатива заместительной гормональной терапии. При наличии противопоказаний и/или непереносимости заместительной гормональной терапии возможно использование альтернативных методов лечения. К ним относятся селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (тамоксифен, ралоксифен, фитоэстрогены, фитогормоны, гомеопатические средства).

В РБ широко используются гомеопатические препараты, в которых представлена цимицифуга (климадинон, климактоплан, ременс).

Таким образом, фитогормоны и фитоэстрогены - это своеобразная надежда для больных и врача при наличии противопоказаний к заместительной гормональной терапии. Они могут играть важную роль в профилактике и лечении многих заболеваний, развившихся в климактерическом периоде, особенно у женщин, больных раком молочной железы и гениталий.

Полагают, что продолжительность заместительной гормональной терапии должна составлять в среднем 5-7 лет, однако этот постулат до настоящего времени является спорным. Важно еще раз отметить, что заместительная гормональная терапия не всегда правильно воспринимается пациентками, в частности в силу низкой приверженности к ней. Основными причинами, кроме отмеченных ранее, являются недостаточная, а иногда и неверная информированность женщин, отрицательное отношение к возможному появлению кровянистых выделений, страх перед развитием рака матки и молочных желез.

Фундаментальные исследования последних лет показали, что различные типы эстрогеновых (альфа и бета), прогестероновых (А и Б) и тестостероновых рецепторов расположены не только в репродуктивных органах-мишенях (матке и молочных железах). Они обнаружены также в центральной нервной системе, клетках костной ткани, эндотелии сосудов, миокардиоцитах, фибробластах соединительной ткани, урогенитальном тракте, в слизистых оболочках рта, гортани, конъюнктивы, толстом кишечнике. Следовательно, дефицит половых стероидов (прежде всего эстрогенов) способствует системным изменениям в органах и тканях вследствие нарушения гормонального гомеостаза.

Улучшить приверженность к заместительной гормональной терапии возможно в результате популяризаций знаний как врачей, так и женщин, нуждающихся в гормональной коррекции.

Конечная цель заместительной гормональной терапии - это сохранение здоровья женщин, реальная профилактика и лечение обменных нарушений и, главное, в конечном итоге - улучшение качества жизни.

Герасимович Е. М., Пересада О. А., Хатько Г. П., Тарасюк И. В. БелМАПО.
Опубликовано: журнал «Медицинская панорама» № 4, апрель 2006 года.

Наш сайт трудно найти в Яндексе, рекомендуем добавить его в закладки: