Проблема внутриутробных инфекций на сегодняшний день продолжает оставаться одной из актуальных проблем перинатологии, определяя высокий уровень заболеваемости и смертности детей в раннем возрасте. Истинная частота врожденных инфекций до настоящего времени не установлена, но, по данным ряда авторов, распространенность данной патологии в человеческой популяции может достигать 10%. При этом актуальность проблемы внутриутробных инфекций обусловлена не только высокой их долей в пери- и постнатальной смертности, но и тем, что у детей, перенесших тяжелые формы врожденной инфекции, очень часто развиваются серьезные нарушения здоровья, нередко приводящие к инвалидизации и снижению качества жизни в целом.
В последнее время среди основных возбудителей на первый план выходят вирусы семейства Herpes viridae, из которых важное значение имеет цитомегаловирус. Цитомегаловирус широко распространен, и уже к 2-м годам 33% детей имеют антитела к этому вирусу. У взрослых болезнь часто протекает латентно, без каких-либо симптомов, что затрудняет диагностику данного заболевания, у беременных чаще всего оно протекает под маской острой респираторной инфекции.
Вирус обнаружен во многих биологических жидкостях: моче, слюне, мокроте, сперме, цервикальном и вагинальном секретах, слезной жидкости, фекалиях, которые и являются основным источником инфицирования. Кроме того, известно, что вирус способен проникать через плацентарный барьер и поражать плод в любом сроке беременности. Хочется напомнить, что цитомегаловирус играет определенную этиологическую роль в развитии гинекологических заболеваний (вульвовагинит, эндометрит, эрозия шейки матки), поэтому наличие у женщины данной патологии увеличивает риск развития внутриутробного инфицирования.
Во время беременности возможно как первичное инфицирование, так и реактивация цитомегаловирусной инфекции или реинфекция. Наибольший риск для плода представляет первичная инфекция на ранних сроках беременности. Учитывая возможность первичного инфицирования женщин во время беременности (в среднем у 2% в популяции), представляет интерес информация о возможной передаче инфекции плоду в 35-50% случаев. В случаях реактивации или реинфекции цитомегаловирусом при беременности частота передачи инфекции плоду составляет всего лишь 0,2-2%.
В передаче инфекции от матери к плоду значительную роль играет состояние ее иммунной системы, а также полноценность фетоплацентарного барьера. Немаловажное значение в механизме вертикальной передачи инфекции придается титру материнских антител, локализации вируса и его вирулентности. Также нельзя забывать об имеющейся у беременной так называемой «физиологической иммуносупрессии», ведь для цитомегаловируса характерна реактивация в условиях иммунодефицита. Материнский иммунитет может ограничить передачу инфекции, он же во многом и определяет, как будет протекать врожденная инфекция у плода.
У детей, рожденных от иммунокомпетентных женщин, клинические симптомы заболевания проявляются редко. У 8-10% детей, рожденных от матерей с первичной инфекцией, проявления цитомегаловирусной инфекции колеблются от средней степени выраженности (гепатоспленомегалия, тромбоцитопения, петехии, микроцефалия, ретинит и гепатит) до серьезных поражений органов, с генерализацией и возможностью летального исхода. В то же время у части детей, родившихся здоровыми от инфицированных женщин, проявления цитомегаловирусной инфекции обнаруживаются и в более старшем возрасте, среди них и нарушения слуха различной степени тяжести. Основными клиническими поражениями цитомегаловирусной инфекцией являются: поражение центральной нервной системы (ЦНС), анемия, желтуха, гепатит, гепато- и/или спленомегалия, геморрагический синдром и тромбоцитопения.
Таким образом, основная проблема диагностики врожденной цитомегаловирусной инфекции заключается в отсутствии специфических симптомов заболевания; полисистемность поражения заставляет родителей обращаться к специалистам разного профиля, которые успешно (или чаще безуспешно) лечат свою патологию и не задумываются о том, что это может быть проявлением внутриутробных инфекций.
Целью нашего исследования явилось изучение клинико-лабораторных данных для поиска ранних маркеров врожденной цитомегаловирусной инфекции.
Нами обследовано 30 детей в возрасте от 1 до 11 месяцев, при этом доношенными родились 12 (40%), недоношенными - 18 детей (60%) в сроке гестации 26-36 недель. Хочется особо отметить, что у большинства матерей наблюдались различные отклонения в течении беременности, наиболее часто встречались острые респираторные инфекции и угроза прерывания на разных сроках, что, несомненно, увеличило риск инфицирования плода. И только у 6 (20%) женщин течение беременности было физиологическим.
Установлено, что первые клинические симптомы врожденной цитомегаловирусной инфекции у детей появились на 1 месяце жизни, однако диагноз был установлен в возрасте 3,8 ± 1,4 месяца. У 6 детей диагноз выставлен в возрасте старше 4 месяцев, что говорит о трудностях его клинической лабораторной верификации и необходимости проведения нескольких исследований ИФА или использовании более достоверного метода - ПЦР. Так, до широкого введения в клиническую практику метода ПЦР для диагностики цитомегаловирусной инфекции диагноз детям устанавливался в возрасте 3 лет и старше, при том что инфекция порой клинически начинала проявляться с рождения.
В нашем исследовании верификация диагноза осуществлялась одновременно методом ПЦР и серологическими тестами (ИФА) при исследовании различных биологических сред (кровь, моча, слюна, ликвор). Методом ПЦР диагноз установлен в 60% случаев, причем при одновременном обследовании крови у 11 из этих детей АТ IgМ отсутствовали, что, возможно, связано с наличием у обследуемых пациентов синдрома иммунологической толерантности, обусловленной инфицированием на ранних сроках гестации. Все пробы слюны и ликвора были отрицательные.
Основными клиническими проявлениями врожденной цитомегаловирусной инфекции были: поражение ЦНС - 15 детей (50%), желтуха - 13 (43,3%), гипотрофия - 9 обследованных (30%). Гипертермия отмечалась у 4 детей (13,3%), при этом только у одного из них наличие лихорадки можно связать с цитомегаловирусной инфекцией, у других, скорей всего, это было связано с наслоением острой респираторной инфекции. Отсутствие лихорадки в большинстве наблюдений является характерной особенностью цитомегаловирусной инфекции, поскольку вирус слабо потенциирует индукцию интерферонов и других цитокинов, влияющих на терморегуляцию и развитие гипертермии, к тому же отмечается низкая резистентность организма детей с врожденной цитомегаловирусной инфекции.
Поражение ЦНС проявлялось в виде гипертензионно-гидроцефального синдрома - 7 детей, менингоэнцефалита - 4, кист головного мозга - 7, судорожного синдрома - 4, спонтанными кровоизлияниями - 2 пациента. Кроме этого, 9 детей имели глубокую задержку ПМР и 1 ребенок - спастический тетрапарез. Несомненно, ранние признаки поражения ЦНС, особенно резистентные к симптоматической терапии, и должны служить поводом для обследования ребенка на внутриутробные инфекции, среди которых цитомегаловирусная инфекция.
Поражение печени характеризуется развитием специфического гепатита у 13 детей (43,3%), из них 8 детей имели явления холестаза. Известно, что холестаз является характерным для цитомегаловирусной инфекции поражением печени. Поэтому это также должно быть одним из критериев для обследования ребенка на цитомегаловирусную инфекцию. Билирубин повышался у 5 детей от 29,4 до 210,4, при этом у 3 - за счет непрямого. Синдром цитолиза встречался у 13 пациентов. Гепатомегалия наблюдалась у 21 (70%) ребенка, спленомегалия - у 9 (30%) детей. Поэтому хочется еще раз отметить, что любая желтуха, не укладывающаяся в сроки физиологической, требует обследования не только на маркеры вирусных гепатитов, но и на внутриутробные инфекции, в том числе на цитомегаловирусную инфекцию.
Из особенностей гемограммы необходимо отметить анемию у 20 детей (66,7%), при этом уровень гемоглобина колебался в пределах 70-116 г/л. Следует также отметить наличие у 6 из обследованных детей высокого МСТ (средний объем эритроцита) - до 107 (при N = 80-95), что свидетельствует о макроцитарном характере анемии.
Лейкоцитоз наблюдался у 16 детей (53,3%) с уровнем лейкоцитов 12,3-25,2, у 1 ребенка отмечалась лейкопения, ускоренное СОЭ - у 29 детей (70%) и колебалось в пределах от 12 до 66 мм/ч. Эти изменения носят неспецифический характер, часто связаны с наличием сопутствующей патологии и, безусловно, не являются достоверными критериями цитомегаловирусной инфекции.
Особенно хочется отметить следующее: ни в одном из 30 случаев мы не наблюдали тромбоцитопении и геморрагических осложнений, хотя, по данным ряда авторов, это достаточно частое проявление врожденной цитомегаловирусной инфекции. Обращает на себя внимание факт наличия гранулоцитопении у 5 больных, когда наблюдалось снижение абсолютного числа гранулоцитов менее 2000 в 1 мкл, минимальный уровень составил 576 клеток, при этом еще у 13 больных уровень гранулоцитов был на уровне нижней границы нормы. У одного ребенка наблюдалась мононуклеозоподобная форма заболевания с появлением в крови атипичных мононуклеаров. Все гематологические проявления связаны со способностью вируса оказывать повреждающее действие на клетки крови, а также воздействовать на стволовые и полипотентные клетки костного мозга, угнетать выделение колониестимулирующих факторов.
Гипогаммаглобулинемия отмечалась у 21 (91,3%) из 23 обследованных детей, что указывает на недостаточность гуморального иммунитета, генез которой до конца не ясен.
Таким образом, клинические проявления врожденной цитомегаловирусной инфекции многообразны и неспецифичны, что приводит к запоздалой диагностике и отсроченной терапии. Наиболее частым клиническим проявлением цитомегаловирусной инфекции является поражение ЦНС и печени.
Степень тяжести поражения ЦНС различна и варьирует от минимальных проявлений (единичные кисты в головном мозге, функциональные нарушения в виде синдрома угнетения ЦНС) до тяжелых менингоэнцефалитов с последующим развитием гипертензионно-гидроцефального синдрома, тетрапареза, задержки психомоторного развития.
Поражение печени характеризуется развитием специфического гепатита с затянувшейся желтухой, увеличением уровня трансаминаз и щелочной фосфатазы.
Поэтому хочется еще раз подчеркнуть, что любое раннее поражение ЦНС, особенно резистентное к терапии, любая желтуха, особенно с холестатическим компонентом, должны наводить врачей специалистов на мысль о наличии внутриутробных инфекций, в том числе цитомегаловирусной инфекции. Изменения в гемограмме неспецифичны и разнообразны, однако чаще встречаются анемия, гранулоцитопения. Для этиологической верификации диагноза следует одновременно использовать несколько методов исследования и максимально возможное количество биологических сред.
Семененя Н. В., Германенко И. Г., Качан А. С. БГМУ.
Опубликовано: журнал «Медицинская панорама» № 5, май 2006 года.