Наследственные болезни обмена веществ: пероксисомные болезни


Пероксисомные болезни — гетерогенная группа наследственных болезней обмена веществ, характеризующихся тяжестью течения, выраженным нарушением развития детей, приводящих к ухудшению качества жизни пациента, инвалидности и смертности в детском возрасте. В популяции частота этой патологии, по данным разных авторов, составляет от 1:33 000 до 1:13 500. В настоящее время известно около 20 нозологических форм болезней пероксисом.


Пероксисомы

В основе заболеваний данной группы наследственных болезней лежит нарушение структуры, функции и биохимических ферментативных реакций клеточных органелл — пероксисом. В начале 1960-х гг. было показано, что эти видимые в электронный микроскоп цитоплазматические образования размером около 0,5 мкм являются главным источником трех окислительных ферментов — оксидазы D-аминокислот, уратоксидазы и каталазы. Пероксисомы встречаются в клетках всех тканей организма человека. Особенно многочисленны эти структуры в гепатоцитах, в клетках проксимальных почечных канальцев, корковом слое надпочечников, миелиновых структурах нервных клеток и жировой ткани. Пероксисома образуется в эндоплазматической сети, отграничена от цитоплазмы единственной мембраной, состоящей из двойного липидного слоя со встроенными мембранными белками.

Поскольку пероксисома не имеет собственной ДНК, все мембранные белки и ферменты матрикса в ней кодируются ядерными генами и синтезируются на свободных рибосомах цитоплазмы клетки. Подобно митохондрии, пероксисомы являются одним из главных центров утилизации кислорода в клетке. В протекающих в них реакциях окисления используется молекулярный кислород для отщепления атомов водорода от ряда органических субстратов с образованием перекиси водорода (Н2О2). Этот тип окислительных реакций особенно интенсивен в клетках печени и почек. Например, в печени пероксисомы участвуют в окислении жирных кислот, преобразованиях пуринов до мочевой кислоты, синтезе холестерина, желчных кислот, а также липидов, используемых в построении миелина.

Согласно современной номенклатуре пероксисомных болезней, белки, вовлеченные в биогенез пероксисом, называются пероксинами, а соответствующие им гены названы генами PEX. К настоящему времени идентифицированы 13 таких белков. Интегрированное взаимодействие пероксинов обеспечивает транспорт белков-ферментов матрикса пероксисом из цитоплазмы клетки в пероксисому и нормальное протекание биохимических метаболических процессов в клетке.

У пациентов с пероксисомными болезнями биохимические нарушения главным образом заключаются в дефектах α- и β-окисления жирных кислот и синтеза плазмалогенов (структурных фосфолипидов миелиновых волокон). Известно, что окисление жирных кислот длиной более чем 22 углеродных атома, названных жирными кислотами с очень длинной цепью (ОДЖК), происходит исключительно в пероксисомах. В результате дефекта функционирования пероксисом происходит накопление в клетках организма жирных кислот с очень длинной цепью. Такие клеточные накопления оказывают токсическое воздействие и приводят к разрушению структуры клеток, дестабилизируют их функционирование. Наиболее драматично эти процессы протекают в клетках центральной нервной системы и миелиновых оболочек. Происходит накопление метаболитов и в биологических жидкостях пациентов с пероксисомными болезнями.


Классификация пероксисомных болезней накопления и клинические критерии диагностики

Наследственные пероксисомные болезни подразделяются на две группы. Первую составляют заболевания, связанные с нарушением биогенеза пероксисом. При этих болезнях наблюдаются дефекты формирования органелл, снижение их числа или даже полное отсутствие во всех тканях пациентов.

Вторая группа — это изолированная недостаточность отдельных ферментов пероксисом. Дефект фермента не приводит к уменьшению количества органелл в клетках тканей и органов и не нарушает их структуру, но ведет к недостаточности соответствующей биохимической ферментативной функции.

Среди нарушений биогенеза пероксисом выделяют синдром Цельвегера и континуум синдромов, клинически сходных с синдромом Цельвегера, а также ризомелическую точечную остеохондродисплазию. Больные с синдромом Цельвегера имеют наиболее тяжелые фенотипические проявления и составляют 80% всех пациентов с болезнями пероксисомного биогенеза. Симптомокомплексы, сходные с синдромом Цельвегера, клинически гетерогенны и характеризуются различной тяжестью течения, продолжительностью жизни пациента и включают неонатальную адренолейкодистрофию и инфантильную болезнь Рефсума. Для последней формы заболевания характерно умеренно тяжелое клиническое течение.

Манифестация синдрома Цельвегера (OMIM № 214100) отмечается в раннем неонатальном периоде. Клинический фенотип включает неспецифические лицевые дисморфии: высокий лоб, гипертелоризм, эпикант, косой разрез глазных щелей, гипоплазия надбровных дуг, широкая переносица, увеличение родничков. Патогномичными симптомами являются следующие неврологические отклонения: тяжелая генерализованная мышечная гипотония, вялое сосание, низкие сухожильные рефлексы, судороги, нистагм, контрактуры. Характерны симптомы патологии со стороны печени — гепатомегалия, желтуха, повышение ферментов печени, стеаторея, холестаз, фиброз печени. Наблюдаются также следующие симптомы: нейросенсорная глухота, нарушение зрения (помутнение роговицы, глаукома, катаракта, атрофия зрительного нерва), реже — поликистоз почек и точечные кальцификаты в эпифизах костей, надколеннике (аналогичные точечной хондродисплазии), атрофия коры надпочечников. У большинства пациентов наблюдается задержка роста и психомоторного развития. Смерть наступает в возрасте до 1 года, средняя продолжительность жизни — до 6 месяцев.

Клинический фенотип неонатальной адренолейкодистрофии (OMIM № 202370) сходен с синдромом Цельвегера, однако характеризуется более поздней манифестацией болезни: возраст начала заболевания — с 1 года жизни. Отмечаются более мягкие лицевые дисморфии, умеренные неврологические отклонения и задержка психомоторного развития. Характерна нарастающая гипотония, формируется гипотрофия. Смерть наступает на третьем году жизни.

Клинический фенотип инфантильной болезни Рефсума (OMIM № 266510) является наиболее легким в континууме нарушений биогенеза пероксисом. Возраст начала заболевания — 1 год жизни. Лицевые дисморфии могут отсутствовать или быть слабо выраженными. В возрасте до двух лет характерны проблемы вскармливания, следствием чего является гипотрофия. Важными диагностическими симптомами являются задержка роста, гепатомегалия, желтуха, гипотония мышц шеи и туловища, реже гипотония может быть представлена только кифозом в положении сидя. Некоторые пациенты способны самостоятельно ходить. Смерть наступает в раннем детском возрасте.

Клинический фенотип ризомелической точечной остеохондродисплазии (OMIM № 215100) гетерогенен и включает лицевые дисморфии, присущие синдрому Цельвегера. Отмечается выраженная задержка психического развития и неврологическая симптоматика. Характерны поражение органов зрения (катаракта, глиоз волокон зрительного нерва) и в четверти случаев ихтиоз, эритематозная сыпь на теле. Важными диагностическими симптомами этой пероксисомной болезни является симметричное ризомелическое (за счет проксимальных отделов) укорочение конечностей и точечные кальцификаты в гиалиновых хрящах костно-суставной системы (эпифизах длинных трубчатых костей, надколеннике, телах позвонков).

Изолированная недостаточность отдельного фермента пероксисом включает:

  • группа 1 — все формы Х-сцепленной адренолейкодистрофии;
  • группа 2 — изолированный дефект фермента β-окисления пероксисом: псевдонеонатальная адренолейкодистрофия (дефицит ацил-СоА-оксидазы), псевдо-Цельвегер синдром (дефицит пероксисомной тиолазы), недостаточность бифункционального белка пероксисом;
  • группа 3 — изолированный дефект фермента биосинтеза плазмалогенов: ризомелическая точечная остеохондродисплазия
  • II и III типа;
  • группа 4 — гипероксалурия I типа (дефицит аланин-глиоксилат-аминотрансферазы), акаталаземия (дефицит каталазы), дефицит мевалонат киназы, дефицит глютарил-СоА-оксидазы и др.

Клинический фенотип псевдонеонатальной адренолейкодистрофии (OMIM № 264470) и псевдо-Цельвегер синдрома (OMIM № 601860) не отличим от классических синдромов. Эти заболевания характеризуются изолированной недостаточностью соответствующего фермента, контролирующего отдельную реакцию в цепи β-окисления жирных кислот с очень длинной цепью при интактных пероксисомах.

Ризомелическая точечная остеохондродисплазия II (OMIM № 222765) и III (OMIM № 600121) типов характеризуется диспропорциональным телосложением за счет низкого роста, проксимального укорочения длины конечностей, врожденными контрактурами, катарактой, умственной отсталостью и неврологической симптоматикой. Для ризомелической точечной остеохондродисплазии II и III типа менее характерны точечные кальцификаты хрящей суставов и эпифизов костей.

Гипероксалурия I типа (OMIM № 259900) представлена континуумом клинических фенотипов, различающихся по срокам и тяжести манифестации. У большинства пациентов заболевание проявляется почечной коликой или асимптоматической гематурией вследствие оксалатного уролитиаза. Болезнь прогрессирует, приводя к нефрокальцинозу и развитию почечной недостаточности, реже — к системному оксалозу с отложением оксалата кальция в экстрапочечных тканях. Рентгенологическое и ультразвуковое исследование выявляет множественные конкременты в мочевыделительной системе.

Наиболее частое заболевание из группы болезней, обусловленных изолированной недостаточностью отдельного фермента пероксисом, — Х-сцепленная адренолейкодистрофия (Х-АЛД) (OMIM № 300371). Это демиелинизирующее заболевание с рецессивным, сцепленным с Х-хромосомным типом наследования, характеризующееся гетерогенным по срокам манифестации и тяжести течения клиническим фенотипом заболевания.

Различают шесть клинических форм Х-сцепленной адренолейкодистрофии.

  1. Детская церебральная форма Х-сцепленной адренолейкодистрофии. Это наиболее часто наблюдаемая форма адренолейкодистрофии. Возраст начала заболевания — 3-10 лет. После периода нормального роста и развития ребенка заболевание манифестирует неврологической симптоматикой, которая включает такие поведенческие расстройства, как нарушение внимания, гиперактивность, эмоциональная лабильность, возможны эпизоды агрессивности. Неврологическая симптоматика быстро прогрессирует, в течение нескольких месяцев развивается дизартрия, дисфагия, фокальные или генерализованные судороги, парезы конечностей, снижение слуха. Поражение зрения включает косоглазие, атрофию зрительных нервов и снижение остроты зрения вплоть до слепоты. Пациенты погибают в течение 2-3 лет с момента манифестации заболевания.
  2. Юношеская церебральная форма Х-сцепленной адренолейкодистрофии сходна по симптомокомплексу с детской церебральной формой. Характерны более поздние сроки манифестации клинических признаков (10-20 лет) и медленное прогрессирование болезни.
  3. Адреномиелонейропатия. Заболевание манифестирует гиперпигментацией кожи, недостаточностью надпочечников, спастической параплегией конечностей. По мере прогрессирования заболевания у пациентов наблюдаются депрессия и эмоциональные расстройства, снижение сексуальной функции, неспособность самостоятельно передвигаться, энурез, энкопорез. Продолжительность жизни широко варьируется.
  4. Взрослая церебральная форма Х-сцепленной адренолейкодистрофии. Заболевание манифестирует после второго десятилетия жизни, клинически сходно с детской церебральной формой. Неврологические симптомы сходны с шизофреноподобными психозами наряду с деменцией, агрессивностью, что иногда дает возможность предполагать дебют шизофрении. Важным диагностическим признаком может служить наличие надпочечниковой недостаточности с симптомами Аддисоновой болезни. Заболевание быстро прогрессирует, патологические процессы приводят к декортикации. Смерть обычно наступает через 2-3 года с момента манифестации заболевания.
  5. Изолированная надпочечниковая недостаточность характеризуется симптомами бронзовой окраски кожных покровов, утомляемостью, слабостью, артериальной гипотензией. У большинства пациентов неврологическая симптоматика проявляется нарушением познавательных функций, симптомами гиперрефлексии, нарушения вибрационной чувствительности конечностей.
  6. Атипичная форма Х-сцепленной адренолейкодистрофии рассматривается как наиболее редкая форма заболевания, характеризуется прогрессирующими оливопонтоцеребеллярны-ми расстройствами.


Клинико-лабораторное обследование и постановка диагноза

Основными ранними симптомами проявления пероксисомных болезней являются задержка психического развития, мышечная гипотония, вялое сосание, снижение или малые прибавки веса, увеличение родничков. Наблюдается повышение уровней ферментов печени, гепатомегалия, стеаторея. Поскольку определение снижения зрения и слуха у новорожденных детей представляет определенные сложности, эти диагностические признаки требуют специального внимания. Схема обследования детей с предположительным диагнозом какой-либо пероксисомной болезни должна включать:

  • генеалогический метод (сбор анамнеза и анализ родословной);
  • клинический метод (оценку психоречевого, физического развития, неврологического статуса, исследование состояния внутренних органов);
  • кардиологическое обследование;
  • офтальмологическое обследование;
  • сурдологическое обследование;
  • инструментальные методы (электроэнцефалография, магниторезонансная томография (МРТ) и компьютерная томография (КТ) головного мозга, рентгенография, ЭХО-КГ);
  • лабораторные методы (стандартная селективная скринирующая программа диагностики нарушений обмена аминокислот, простых и сложных сахаров, липидов и металлов в пробах крови и мочи, тандемная масс-спектрометрия, ДНК-диагностика).

Для взрослой церебральной формы Х-сцепленной адренолейкодистрофии и ризомелической точечной остеохондродисплазии патогномичным симптомом и лабораторным тестом для диагностики пероксисомных болезней является анализ уровней жирных кислот с очень длинной цепью в плазме крови пациента, в частности C26:0, С24:0/С22:0, C26:0/C22:0. Наиболее эффективным методом измерения уровней жирных кислот с очень длинной цепью признана газожидкостная хроматография в сочетании с хромато-масс-спектрометрией.

Другим диагностическим биохимическим показателем болезней пероксисом является нарушение биосинтеза плазмалогенов и α-окисления жирных кислот (фитановой и пипеколиновой), в результате чего в культуре фибробластов кожи отмечаются снижение биосинтеза плазмалогенов и снижение плазмалогенов в эритроцитах, накопление в плазме крови пациентов фитановой и пипеколиновой кислот.

Анализ мутаций — наиболее надежная диагностическая процедура в семье больного пероксисомной болезнью и риском заболевания или носительства у родственников. Установлено, что наиболее часто обнаруживаемая причина болезней биогенеза пероксисом — мутации длинного плеча седьмой хромосомы 7q21-q22 в гене PEX-1. Мутации можно разделить на две группы: 1 группа — мутации, приводящие к снижению синтеза белка PEX-1, функционированию пероксисом и мягкому фенотипу; 2 группа — мутации, связанные с отсутствием белка PEX-1, нарушением функции пероксисом и, в результате, тяжелым течением болезни.

Миссенс мутации приводят к умеренно тяжелому течению заболевания. Так, при неонатальной адренолейкодистрофии и инфантильной болезни Рефсума обнаружены незначительные количества белка и умеренно тяжелое течение заболевания. Инсерции, делеции и нонсенс мутации в гене PEX-1 приводят к полному отсутствию белка PEX-1 и тяжелому быстропрогрессирующему течению заболевания, что чаще проявляется как синдром Цельвегера. У компаундных гетерозигот по мутациям 1 и 2 групп отмечаются промежуточные фенотип и тяжесть заболевания.

Ризомелическая точечная остеохондродисплазия связана с мутациями в длинном плече шестой хромосомы 6q22-q24 в гене PEX-7. Ген состоит из десяти экзонов, транскрибируемая последовательность гена составляет 102 kb. Мутация L292X приводит к более тяжелому течению заболевания и распространена у жителей европейских стран; мутация A218V наблюдается у пациентов с умеренно тяжелым проявлением заболевания и наиболее часто встречается у жителей Африки и Азии.

Причиной Х-сцепленной адренолейкодистрофии являются мутации в терминальном сегменте длинного плеча X хромосомы, Xq28, а именно в ABCD1 гене. Ген состоит из десяти экзонов, 2750 пар нуклеотидов. Наиболее частые дефекты ABCD1 гена -миссенс мутации в 1 и 5 экзонах, реже — мутации в 3, 4 и 9 экзонах.


Лечение

Для пероксисомных болезней применяется поддерживающая терапия для облегчения симптомов болезни и предупреждения осложнений. Тактики лечения ограничиваются назначением диеты, с помощью которой предпринимается попытка ограничить потребление жирных кислот, особенно жирных кислот с очень длинной цепью, нивелировать биохимические отклонения, связанные с болезнью, дополнить рацион антиоксидантными добавками и витаминами.

В настоящее время предложен другой подход диетической терапии — дополнение хорошо сбалансированной диеты чистой докозагексаноевой кислотой (С22:6n3). Лечение пациентов с синдромом Цельвегера, неонатальной адренолейкодистрофией и инфантильной болезнью Рефсума показало улучшение качества жизни, зрения, речи, мышечного тонуса, темпов роста. Продемонстрировано, что наиболее эффективное лечение отмечается при назначении докозагексаноевой кислоты на ранних стадиях заболеваний, когда удавалось замедлить такие последствия пероксисомных болезней, как повреждение мозга и потерю зрения.

Отмечен положительный эффект диетотерапии с ограничением жиров и дополнительным введением эфиров липидов, эруковой и олеиновой кислот (масло Лоренцо) при Х-сцепленной адренолейкодистрофии.

Одним из методов терапии пероксисомных болезней является трансплантация костного мозга, которая может быть эффективна на ранних стадиях заболевания детской церебральной формы Х-сцепленной адренолейкодистрофии и неонатальной адренолейкодистрофии.


Пренатальная диагностика и прогноз

Пренатальная диагностика возможна путем определения скорости пероксисомного β-окисления, синтеза плазмалогенов, оценки активности ключевого фермента в клетках амниоцитов, ворсин хориона (в биоптате и культуре клеток), уровней накопленных метаболитов в амниотической жидкости.

Для семей, у которых идентифицированы мутации, возможно проведение прямой ДНК-диагностики. В случае заболевания с неизвестной мутацией существует метод анализа полиморфных маркеров, сцепленных с мутантным аллелем.

Пути профилактики пероксисомных болезней основаны на медико-генетическом консультировании семьи, дальнейшей разработке и внедрении методов пренатальной диагностики заболеваний. Своевременное выявление лиц с пероксисомными заболеваниями позволяет осуществлять целенаправленные лечебные мероприятия, способствующие предупреждению поражения центральной нервной и других систем организма, а нередко и устраняющие угрозу жизни пациентов.

Кульпанович А. И., Наумчик И. В.
Республиканский научно-практический центр «Мать и дитя», г. Минск.
Журнал «Медицинская панорама» № 2, февраль 2009.

Наш сайт трудно найти в Яндексе, рекомендуем добавить его в закладки: