Генетические аспекты мигрени


Согласно эпидемиологическим исследованиям, проведенным в различных странах, мигренью страдают от 3 до 16%, а по некоторым данным до 30% населения. В течение последнего десятилетия вопросы патогенеза и терапии мигрени являются предметом широкой и оживленной дискуссии, изучения и клинической проверки, вовлекают в свою орбиту неврологов, фармакологов, нейрофизиологов. Многие механизмы головной боли при мигрени до конца не изучены. Для возникновения приступа необходимо взаимодействие множества факторов, прежде всего нейрогенных, сосудистых, метаболических. Одним из ключевых аспектов изучения болезни является выяснение механизмов ее наследования. Известно, что у родственников больных мигренью это заболевание встречается значительно чаще, чем в популяции. Если приступы мигрени случались у обоих родителей, риск заболевания у детей достигает 60-90% (тогда как в контрольной группе — 11%). В 2/3 случаев болезнь передается по линии матери, в 1/3 — по линии отца.

Механизм описанных явлений не совсем ясен: одни авторы указывают на преобладание доминантного, другие — рецессивного типа наследования. Высказывается предположение, что наследуется не сама болезнь, а дефект функционирования эндогенных нейромедиаторных систем (в частности, недостаточность метаболизма моноаминов мозга, особенно серотонина) и предрасположенность к определенному типу реагирования сосудистой системы на различные раздражители. Доказательством генетического происхождения мигрени явились и результаты молекулярно-биологических исследований. Наиболее многообещающие данные о генетической предрасположенности к развитию мигрени получены при исследовании одного из наиболее редких ее вариантов — аутосомно-доминантной семейной гемиплегической мигрени.

В 1993 г. М. Г. Буссер впервые описал это заболевание и предложил для его характеристики аббревиатуру CADASIL — церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией. В возрасте 20-30 лет у больных с этой патологией возникают приступы мигрени с аурой. Довольно часто клиническая картина соответствует гемиплегической и базилярной формам мигрени. К атипичным симптомам относят фокальные или генерализованные судорожные приступы, лихорадку, нарушение сознания вплоть до комы. В возрасте 40-50 лет у больных развиваются аффективные расстройства, клинические проявления лакунарного инсульта, при повторных инсультах — деменция подкоркового типа. При церебральной ангиографии патология не выявляется, кровь и ликвор не изменены, диагноз основывается на данных картирования патологического гена и нейровизуализации.

Ответственным за развитие заболевания является ген Notch 3. Изменения при КТ и МРТ характерны для небольших подкорковых инфарктов и лейкоэнцефалопатии, локализуются преимущественно в семиовальном центре и перивентрикулярно, наружной капсуле, передних отделах височных долей, варолиевом мосту. Их находят не только у пробанда, но и у членов семьи первой и второй степени родства. Нейровизуализационные признаки обнаруживаются довольно рано (с 20 лет), но всегда имеются при наличии симптомов заболевания. При семейной гемиплегической мигрени выявлена мутация в гене a1 — субъединицы кальциевого канала (CACNALA), локализованного в коротком плече хромосомы 19 (19р13). Поскольку приток кальция в клетку играет ключевую роль в синаптической передаче, мутация, нарушающая функционирование кальциевых каналов, может приводить к изменению выброса нейротрансмиттеров, ответственных за развитие приступа. В частности, показано, что Р-тип кальциевых каналов ответствен за выделение серотонина. Показано также, что мутация гена CACNALA, локализованного на хромосоме 19р13.1 и определяющего состояние церебральных специфических P/Q-типа кальциевых каналов, ответственна за возникновение не только этой формы мигрени, но и мигрени с аурой, без ауры, а также ряда других болезней, называемых «каналопатиями».

Необходимы дальнейшие исследования клеточных механизмов, лежащих в основе центральной нейрональной гипервозбудимости. Возможно, в ряде случаев дефект кальциевых каналов имеет место и при типичной мигрени. В частности, на это указывает эффективность профилактического применения блокаторов кальциевых каналов и антиконвульсантов. Кроме того, предложены некоторые другие возможные механизмы нейрональной гипервозбудимости, в частности отмечена связь между мигренью и митохондриальной патологией.

Наследование заболевания преимущественно по материнской линии, более высокая частота мигрени у пациентов с митохондриальной патологией позволили высказать предположение о роли мутаций митохондриальной ДНК в развитии отдельных форм мигрени. Однако в настоящее время отсутствуют прямые доказательства данной гипотезы. Предположительно при мигрени понижено внутриклеточное содержание магния, дефицит которого может привести к дисфункции митохондрий или вызвать нестабильность клеточной мембраны иными механизмами.

В последние годы появились публикации о выявлении при мигрени наследственной тромбофилии — нарушений регуляции системы гемостаза, которые проявляются клинически повышенной склонностью к развитию тромбозов, тромбоэмболий, ухудшением гемореологии и ишемией жизненно важных органов. Тромбофилия выступает фактором риска инфаркта мозга при мигрени у лиц молодого возраста. Особый интерес представляет гипергомоцистеинемия. Подъем уровня гомоцистеина в крови приводит к поражению сосудистой стенки, повышению коагуляционных свойств крови, оказывает нейротоксическое действие. Гипергомоцистеинемия — частое, но редко диагностируемое нарушение обмена аминокислоты гомоцистеина, которая является продуктом метаболизма аминокислоты метионина и цистеина. В основе гипергомоцистеинемии лежит либо наследственный дефицит ферментов, участвующих в метаболизме метионина и гомоцистеина, либо вторично приобретенные формы. В последнее время у больных мигренью выявлен наследственный дефект гена фермента метилентетрагидрофолатредуктазы с активацией тромбоцитарного звена гемостаза и повышением уровня гомоцистеина плазмы. Доказано, что гипергомоцистеинемия приводит к сенсибилизации церебральных сосудов и изменяет резистентность эндотелия, что сопровождается активацией внутрисосудистого свертывания и гиперкоагуляцией. При этом показано, что с увеличением возраста возрастает и число пациентов с гипергомоцистеинемией. Назначение корригирующей терапии позволяет снизить уровень гомоцистеина и уменьшить частоту приступов мигрени более чем на 50%.

Таким образом, определенно установлено, что в основе мигрени лежит сложный комплекс взаимоотношений с нарушением равновесия ноцицептивной и антиноцицептивной систем, со снижением активности противоболевой системы, видимо, наследственно обусловленным. Ни один отдельно взятый фактор не может быть полностью ответствен за формирование мигрени. По всей видимости, это заболевание полиэтиологично, что требует дальнейших исследований и уточнений.

Садоха К. А., Гременок Н. В. Белорусская медицинская академия последипломного образования; Городская станция скорой медицинской помощи, г. Минск.
Опубликовано: «Медицинская панорама» № 9, октябрь 2008.

Наш сайт трудно найти в Яндексе, рекомендуем добавить его в закладки: