В условиях современной демографической катастрофы проблема невынашивания беременности приобретает все большую актуальность. Удельный вес этой патологии составляет 10-25% среди всех желанных беременностей и не имеет тенденции к снижению.
В последнее десятилетие из-за ухудшения экологической обстановки, увеличения частоты иммунодефицитных состояний и стрессов значительно изменились этиологические факторы (причины) и патогенетические механизмы невынашивания беременности. В настоящее время в генезе невынашивания беременности доминируют иммунные нарушения и инфекционные факторы, среди которых первостепенное значение приобретают инфекции, передаваемые половым путем (ИППП).
При обследовании женщин, с угрозой прерывания данной беременности методами прямой иммунофлюоресценции (ПИФ) и полимеразной цепной реакции (ПЦР) у 54,3% выделены инфекции, передаваемые половым путем, причем у 77,2% из них - смешанная инфекция. Хламидиоз обнаружен у 20,5% беременных, микоплазмоз - у 23,6%, уреаплазмоз - у 25,2%, гарднереллез - у 25,2%. По данным НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта, при урогенитальной колонизации микоплазм 66% беременностей протекает с угрозой прерывания, 8% заканчивается гибелью плодного яйца, 9,4% - самопроизвольным выкидышем, 16% - преждевременными родами, причем в 39% случаев наблюдается несвоевременное излитие околоплодных вод. При хламидийной инфекции 11% беременностей заканчивается спонтанными абортами, 12,7% - преждевременными родами, в 27,7% случаев имеет место несвоевременное излитие околоплодных вод.
У 84% беременных с привычным невынашиванием беременности в цервикальном канале выявлены микробные ассоциации, среди которых преобладают условно-патогенные микроорганизмы (УПМ) в сочетании с вирусами. Бессимптомное выделение вируса простого герпеса 2 типа (ВПГ II) отмечено в 46% случаев, цитомегаловируса (ЦМВ) - в 43%. Исследование микропрепаратов, полученных из абортированного материала при спонтанных выкидышах, выявило высокую частоту инфицирования тканей плодного яйца ВПГ II - 59,2%.
Известно, что между тяжестью инфекционного процесса у матери и плода отсутствует параллелизм. Легкая или даже бессимптомная инфекция у матери способна вызвать значительные поражения органов и систем плода, вплоть до его гибели.
Спектр повреждений при действии инфекции зависит от многих факторов:
- вида инфекционного агента и формы инфекции (типичная, атипичная или носительство, первичный эпизод или хроническая рецидивирующая);
- пути инфицирования плаценты и плода (гематогенный, восходящий, контактный);
- продолжительности воздействия патологического фактора;
- срока гестации;
- состояния иммунитета беременной.
В настоящее время особая роль в этиологии невынашивания беременности отводится низковирулентным условно-патогенным микроорганизмам, способным длительно персистировать в организме без выраженной клинической симптоматики. Бактериальный вагиноз обнаруживают практически у половины женщин с привычным невынашиванием беременности; эта патология может явиться непосредственной причиной самопроизвольного аборта. У больных бактериальным вагинозом в 2,6-3,8 раза чаще беременность заканчивается преждевременными родами на фоне несвоевременного излития околоплодных вод.
При реализации повреждающего действия инфекционных факторов можно выделить следующие звенья патогенеза:
- прямое действие на эмбрион/плод;
- интоксикация продуктами нарушенного метаболизма матери и продуктами распада микроорганизмов (вирусов, бактерий);
- гипоксия;
- нарушение компенсаторно-приспособительных процессов в системе «мать-плацента-плод».
Патогенетические механизмы прерывания и невынашивания беременности неодинаковы на ранних и поздних сроках гестации. При действии инфекционных агентов на ранних этапах (зигота, морула, свободная бластоциста) воспалительная реакция не возникает, и единственным ответом является альтеративный процесс и гибель продукта зачатия. Клинически такая беременность не диагносцируется и, соответственно, столь раннее прерывание неучитывается в общей статистике невынашивания.
Первый эпизод первичного вирусного поражения, а также обострение инфекции у матери в ранние сроки гестации особенно опасны для плода. Это связано с тем, что эмбриональные ткани, где на высоком уровне идут обменные и энергетические процессы, являются идеальной средой для репликации вирусов. Взаимодействие вируса с клетками эмбриона может быть продуктивным, когда он, интенсивно размножаясь, вызывает гибель клетки-хозяина, или может быть другой вариант, при котором вирусная ДНК встраивается в геном клетки-хозяина. В этом случае синтез и «сборка» вирусных компонентов происходит за счет аппарата, воспроизводящего клеточный белок. В конечном итоге зародыш погибает или нарушается процесс органогенеза, что ведет к возникновению пороков развития.
Для хронической персистирующей инфекции не столь значимо непосредственное воздействие на развивающийся эмбрион, сколь велика триггерная роль инфекции в запуске иммунопатологических реакций в эндометрии, тромбофилических и аутоиммунных процессов, непосредственно участвующих в гибели и отторжении плодного яйца.
Основным условием нормальной нидации и имплантации, полноценного развития эмбриона является создание в эндометрии особого состояния - локальной иммуносупрессии. В эндометрии женщин с нормальной репродуктивной функцией и отсутствием инфекции иммунокомпетентные клетки представлены большими гранулярными лимфоцитами (БГЛ), идентифицированными антителами CD56+; по-другому их называют классическими естественными киллерами, макрофагами - CD68+ и Т-лимфоцитами. Та же тенденция наблюдается и в децидуальной ткани в первом триместре при физиологическом течении беременности. В-лимфоциты в децидуальной ткани отсутствуют, поэтому основная роль в защите эмбриона от инфекции принадлежит макрофагам, которые в течение всей беременности тесно связаны с вневорсинчатым трофобластом. Активность этих макрофагов и естественных киллеров ограничена. В активном состоянии находятся Т-супрессоры. Таким образом и обеспечивается иммуносупрессия в эндометрии.
При иммуногистохимическом исследовании децидуальной ткани А. В. Мещеряковой и соавт. было обнаружено, что соотношение популяций клеток CD56/CD68 при физиологической беременности составило в среднем 3/1, количество больших гранулярных лимфоцитов - 23,4 ± 8,75 в поле зрения, макрофагов - 8,2 ± 4,57 в поле зрения. Функционирование и взаимодействие этих клеток приводит к формированию Тh2-физиологического локального иммунного цитокинового ответа. Цитокины представляют собой регуляторные протеины, оказывающие воздействие на клетки иммунной системы, модуляцию воспаления. Секретируемые Т-хелперами 2 типа интерлейкины (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10) участвуют в гуморальной регуляции, ангиогенезе и гемопоэзе, а также угнетают продукцию провоспалительных цитокинов. Только при Тh2-клеточном ответе возможна нормальная дифференцировка трофобласта и его полноценная инвазия.
При наличии хронического воспаления в эндометрии, персистенции микроорганизмов в децидуальной ткани значительно изменяется клеточный «пейзаж». В эндометрии резко увеличивается число макрофагов и Т-хелперов, появляются В-лимфоциты. При неразвивающейся беременности и росте хламидий в децидуальной ткани количество больших гранулярных лимфоцитов (CD56+) уменьшается в 3 раза, а уровень макрофагов (CD68+) возрастает в 2 раза по сравнению с нормой. Таким образом, основной популяцией иммунокомпетентных клеток становятся макрофаги.
Локальный цитокиновый иммунный ответ при наличии инфекции формируется по патологическому Th1-типу, когда высвобождаются провоспалительные цитокины, такие как ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), интерферон-γ (ИФ-γ). Кроме того, в периферической крови увеличивается концентрация децидуальных естественных киллеров CD56+16+. Они представляют собой естественные киллеры CD56+, активированные кратковременным воздействием провоспалительных цитокинов. После такой активации естественные киллеры становятся лимфокин-активированными киллерами (ЛАК). Лимфокин-активированные киллеры экспрессируют маркер CD16+ и содержат гранулы цитокинов группы Th1. Лимфокин-активированные киллеры, ФНО-α, ИФ-γ оказывают цитопатическое действие на трофобласт, препятствуя его полноценной инвазии.
Установлено опосредованное повреждающее действие цитокинов на беременность через сосудистые реакции. Провоспалительные цитокины непосредственно активируют протромбиназу, повышают экспрессию молекул адгезии и тем самым запускают коагуляционный каскад. В микроциркуляторном русле развиваются тромбозы, ведущие к отслойке хориона и гибели плодного яйца. Происходит выкидыш по механизму «сосудистого отторжения».
Исследуя плаценты больных с уровнем провоспалительных цитокинов, в 5-10 раз превосходящим значения в контроле, Н. К. Тетрашвили и Г. Т. Сухих гистологически верифицировали выраженные сосудистые и дистрофические изменения в плаценте при слабом развитии компенсаторно-приспособительных механизмов.
Повышенное распространение в эндометрии В-лимфоцитов (CD 19+CD5+), несущих дополнительный маркер CD5+, также может быть причиной остановки развития плодного яйца и последующего невынашивания беременности. Эти лимфоциты продуцируют аутоантитела, ряд которых оказывает цитолитическое действие на клетки децидуальной оболочки, приводя к воспалению и некрозу, поражению рецепторного аппарата эндометрия и формированию недостаточности лютеиновой фазы при нормальном уровне прогестерона.
Важную роль в процессе иммунологической адаптации плода к материнскому организму на ранних этапах развития играют лейкоцитарные антигены (HLA, human leucocyte antigens) главного комплекса гистосовместимости (МНС, major histocompatibility complex), ответственные за иммунологический гомеостаз. Кодируемые этими генами молекулы относятся к трем классам (I, II, III). В настоящее время описаны классические антигены МНС I класса (А, В, С), обнаруживаемые на всех клетках, содержащих ядро, тромбоцитах, и являющиеся единственными антигенами HLA, экспрессируемыми на неактивированных Т-лимфоцитах; неклассические антигены (Е, F, G), а также антигены II класса (DR, OP, DQ), индуцирующие клеточный иммунитет. Особый интерес представляет продукт гена HLA-G. Последний экспрессируется на ткани внеэмбрионального трофобласта, который внедряется в децидуальную ткань во время имплантации, а также на поверхности эндотелиоцитов сосудов плаценты и хориона в I триместре беременности. Предположительно, роль HLA-G состоит в блокировке естественных киллеров матери, тем самым защищая плод от атаки ее иммунной системы.
При инфицировании клеток трофобласта вирусом простого герпеса блокируется внутриклеточный транспорт HLA-G и его экспрессия. Возможно, это и есть механизм привычного невынашивания беременности при носительстве вируса простого герпеса.
Для полноценной инвазии трофобласта значение имеет состояние не только клеточной популяции в децидуальной ткани, но и внеклеточного матрикса, окружающего клетки. При беременности в эндометрии происходит определенное распределение компонентов внеклеточного матрикса: ламининов, тенасцина, коллагенов различного типа. Значительная роль в тканевом взаимодействии принадлежит антиадгезивному белку тенасцину, который максимально экспрессируется в строме эндометрия в период «имплантационного окна».
Изучая иммуногистохимическим методом соскобы эндометрия, полученные от больных с привычным невынашиванием беременности, А.В. Кузнецов и соавт. обнаружили определенные закономерности распространения компонентов внеклеточного матрикса в зависимости от признаков хронического эндометрита и хламидийной инфекции. При отсутствии воспаления и инфекции антиадгезивный белок распределяется в строме эндометрия в виде густой сети. В биоптатах пациенток с хроническим эндометритом тенасцин располагается неравномерно в виде отдельных очагов, вокруг желез и сосудов наблюдаются скопления коллагена I и IIIтипов с образованием «муфт» вокруг мелких сосудов как признак склероза. Подобные изменения свидетельствуют о нарушенной дифференцировке эндометрия и являются, по-видимому, непосредственной причиной неполноценной имплантации и привычного невынашивания беременности на ранних сроках.
Персистируя в организме, вирусно-бактериальная инфекция приводит к изменению антигенной структуры поверхностных мембран клеток хозяина. При этом появляются аутоантитела, разрушающие собственные клетки, что является защитной реакцией для поддержания гомеостаза. Примером аутоиммунных нарушений в генезе невынашивания беременности служит антифосфолипидный синдром (АФС). Антифосфолипидный синдром представляет собой симптомокомплекс, характеризующийся повышенным уровнем антифосфолипидных антител (АФЛ AT) и ассоциированными с ними артериальными и/или венозными тромбозами, тромбоци-топенией, различными формами акушерской патологии (привычное невынашивание, плацентарная недостаточность, задержка внутриутробного развития плода и др.), а также рядом неврологических, кожных, сердечно-сосудистых, гематологических нарушений.
Антифосфолипидные антитела, из которых основными являются волчаночный антикоагулянт и антитела к кардиолипину, представляют собой аутоантитела, образованные в результате взаимодействия фосфолипидов и фосфолипидсвязывающих белков. Патологический уровень антител к фосфолипидам определяется у 24% беременных с микоплазменной и ассоциированной инфекцией, у 18% из них выявляется антифосфолипидный синдром. У больных с генитальным герпесом антифосфолипидный синдром наблюдается в 47,4% случаев, причем он чаще развивается на фоне длительной (более 3-х лет) инфекции. Образованию аутоантител способствуют цитокины, в избытке синтезируемые в очаге воспаления, из которых некоторые (ИЛ-10) усиленно стимулируют В-лимфоциты с выработкой последними аллоиммунных антифосфолипидных антител. При наличии антифосфолипидного синдрома без лечения гибель эмбриона наступает в 83-95% беременностей. При этом до 74,6% случаев прерывания гестационного процесса происходит в I триместре.
Основным повреждающим фактором для плода является гипоксия, обусловленная нарушением маточно-плацентарного кровотока вследствие сужения спиральных артерий, утолщения их интимы, развития фибриноидных некрозов и тромбозов сосудов плаценты, что нарушает процесс инвазии трофобласта. Кроме того, могут возникать обширные инфаркты, что связывают с антифосфолипидзависимым снижением экспрессии аннексина V на поверхности плацентарных ворсин.
После 22 недель причиной невынашивания беременности служит, как правило, повышение сократительной активности миометрия, нарушение целостности плодного пузыря, реже тромбофилические реакции.
Преждевременному отхождению вод способствует латентно протекающее инфицирование околоплодной жидкости. Микробному обсеменению околоплодных вод, а вместе с ними и плода при целом плодном пузыре предшествует колонизация родовых путей условно-патогенными микроорганизмами. При этом усилено образование провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α) моноцитами и макрофагами амниона, хориона, децидуальной и плодной тканей. Накопление цитокинов Th1-типа в амниотической жидкости приводит к повышению синтеза простагландинов Е2 и F2a клетками амниального эпителия, что ведет к развитию родовой деятельности. Под действием цитокинов происходит деградация коллагена I типа и увеличивается риск преждевременного излития околоплодных вод.
Преждевременному разрыву плодных оболочек и развитию родовой деятельности способствует также накопление микробных фосфолипаз, особенно фосфолипазы А2. Этот фермент обусловливает выделение арахидоновой кислоты из плодных оболочек и запуск простагландинового каскада.
Тромбофилические реакции при персистенции инфекции, особенно вирусной, могут наблюдаться даже при отсутствии антифосфолипидных антител. Это связано с тем, что большинство вирусов тропны к эндотелию сосудов. Персистируя в эндотелиоцитах, вирус простого герпеса повреждает их естественную тромборезистентность, ингибируя антикоагулянтные свойства эндотелиальных клеток, индуцируя избыточную продукцию тромбина и повышая агрегацию тромбоцитов, снижая простациклинсинтетическую функцию эндотелия. Активация процессов коагуляции приводит к тромбозам в сосудах плаценты, что ведет к формированию плацентарной недостаточности, задержке внутриутробного развития плода или даже к его антенатальной гибели.
Таким образом, причины и механизмы невынашивания беременности при персистенции инфекции разнообразны и зависят от вида инфекционного агента, его вирулентности, пути заражения, а также периода беременности, когда проявилось повреждающее действие инфекции.
Можно выделить следующие основные патогенетические варианты прерывания (невынашивания) беременности:
- отторжение трофобласта или плаценты вследствие нарушения маточно-плацентарного кровообращения;
- реакции иммунологического отторжения;
- повышенный синтез простагландинов и активация сократительной деятельности миометрия.
Понимая патогенез невынашивания беременности, можно более успешно осуществлять восстановление репродукции. Лечение невынашивания беременности при этиологической роли инфекции должно быть комплексным (этиопатогенетическим), включать реабилитационные мероприятия и обязательное планирование последующей беременности.
Захаренкова Т. Н. Гомельский государственный медицинский университет.
Опубликовано: "Медицинская панорама" № 8, сентябрь 2004.