За последние 5-10 лет проведена большая работа по внедрению в сознание и практику врачей-гинекологов необходимости, пользы и возможностей заместительной гормональной терапии (ЗГТ) женщинам в пери- и постменопаузе. Большинство интересующихся проблемой гормональной коррекции возрастных нарушений в репродуктивной системе осведомлены об основных принципах заместительной гормональной терапии: применяемых препаратах, дозах и способах введения, противопоказаниях, необходимом наборе обследований до и во время терапии. Но настойчивая пропаганда пользы заместительной гормональной терапии имеет и свои отрицательные стороны.
Многие врачи, не вдаваясь в сложности и тонкости периода, переходного от репродуктивного к менопаузальному, уже при первых признаках изменения менструального цикла, руководствуясь только возрастом женщины, рекомендуют применять заместительную гормональную терапию. В то же время «груз» соматических заболеваний, с которым женщина обычно заканчивает репродуктивный период, может ограничивать или совсем не позволять женщине принимать определенные лекарственные средства, поэтому поиск оптимальных программ с использованием негормональных и гормональных методов лечения климактерического синдрома в сравнительном аспекте весьма актуален.
Известно, что менопауза представляет собой эстрогендефицитное состояние и заместительная гормональная терапия препаратами эстрогенов является способом воссоздания в организме пременопаузального гормонального фона. Однако также известно, что заместительная гормональная терапия препаратами эстрогенов не лишена риска и неправильно воспринимается многими женщинами. Боязнь рака молочной железы и наличие побочных эффектов гормональных препаратов ограничивают долговременное использование традиционной заместительной гормональной терапии препаратами эстрогенов. Эпидемиологические исследования последних лет демонстрируют рост частоты использования в постменопаузе альтернативной, нетрадиционной терапии, к которой относят вещества растительного происхождения: фитогормоны и фитоэстрогены. Недавнее исследование в Швеции показало, что среди 6000 обследованных женщин 21% применяли заместительную гормональную терапию, а 45% - различные негормональные препараты.
Фитоэстрогены (эстрогены растительного происхождения) широко рекламируются в последнее время как «естественная» альтернатива заместительной гормональной терапии препаратами эстрогенов. Фитоэстрогены - это природные вещества, входящие в состав растений и обладающие эстрогенным и антиэстрогенным эффектами. Выделяют три основных класса фитоэстрогенов:
- изофлавины (генистеин, дайдзеин),
- лигнаны (энтролактон, энтеродиол).
- куместаны (куместаны).
На основании данных литературы можно отметить следующие биологические эффекты фитоэстрогенов:
- незначительное повышение синтеза белка, связывающего эстрогены (ПССГ), что ведет к некоторому снижению уровней свободного эстрадиола и прогестерона;
- вытеснение фитоэстрогенами эстрадиола, связанного с рецепторами, что может частично объяснять их антипролиферативный эффект;
- угнетение фитоэстрогенами активности ферментов, участвующих в функционировании рецепторов, контролирующих факторы роста;
- устранение активности свободных радикалов, что способствует снижению выраженности процессов окисления ЛПНП и снижению концентрацию ЛПНП (по-видимому, фитоэстрогены увеличивают число рецепторов к ЛПНП в печени);
- способствование связыванию стероидов в кишечнике и выделению их при употреблении продуктов, содержащих наряду с фитоэстрогенами грубые волокна.
Фитогормоны - это вещества растительного происхождения, не обладающие эстрогенным эффектом и действующие благодаря своей изофлавиновой структуре. Фитогормоны оказывают действие на биофлавины и различные белки, приводя к значительному снижению частоты климактерических симптомов, а также улучшают внешний вид женщины.
Доводы в пользу альтернативного направления в ведении женщин, находящихся в периоде постменопаузы, также базируются на известных данных о меньшей частоте приливов у женщин, проживающих в регионах, где традиционная пища богата фитоэстрогенами и потребление изофлавонов достигает 200 мг в день. Например, частота приливов у европейских женщин достигает 70-80%, в Малайзии не превышает 57% и составляет только 18% у женщин Китая, 15 - в Японии и 14% - в Сингапуре. Эпидемиологические исследования также подтвердили, что среди женщин этого региона (Китай, Япония, Филиппины) реже встречаются заболевания, на возникновение которых влияет дефицит эстрогенов, - сердечно-сосудистые, остеопороз. У них же реже наблюдается рак молочной железы. Например, среди 100 000 белых женщин Сан-Франциско ежегодно регистрируются 104,2 случая рака молочной железы, в то время как в Японии 17,6/100 000 в Китае - 9,5/100 000. Недаром эти заболевания в литературе часто называются «болезнями западной цивилизации».
Присутствие в растениях нестероидных субстанций с эстрогенной активностью обнаружено достаточно давно, и уже выявлены несколько сотен растений, обладающих разной степенью этой активности. Соевые бобы и красный клевер являются основным источником изофлавоноидов. Соя содержит изофлавоноиды генистеин (genistein), дайдзеин (daidzein) и глицитеин (glycitein) в виде конъюгированных глюкозидов, которые с помощью кишечных бактерий метаболизируются в соответствующие агликоны. Дайдзеин и генистеин были выделены из сои 60 лет назад. В 100 г обезжиренных соевых бобов содержится до 300 мг генистеина. Изофлавоноиды, в основном, выделяются из бобовых, хотя в последнее время они были обнаружены в пиве и в некоторых сортах виски.
Кроме изофлавоноидов сои, эстрогенной активностью обладают лигнаны - полифенольные соединения, входящие в состав многих растений: хлебных злаков, фруктов, овощей. Самыми богатыми источниками лигнанов являются льняное семя и кунжут. Под влиянием кишечной флоры содержащиеся в них неактивные предшественники метаболизируются в слабые эстрогены - энтеролактон и энтеродиол, которые затем попадают в кровь и другие жидкости организма.
Эстрогенной активностью обладают также флавоноиды - апигенин и кэмпферол, близкие по структуре к изофлавоноидам, широко распространенные в природе, содержащиеся в высоких концентрациях во многих фруктах, овощах, листьях, семенах. Прекрасным источником апигенина является чай.
Изофлавоноиды и лигнаны в норме содержатся во многих жидкостях организма человека и животных и могут быть идентифицированы с помощью газовой хроматографии - спектрометрии в моче, плазме, слюне, сперме. Уровни изофлавоноидов высоки в моче японских и китайских женщин, традиционно употребляющих большое количество соевых продуктов. Концентрация лигнанов высока в моче вегетарианцев, чья диета богата злаками, овощами и фруктами.
Лигнаны (энтеролактон и энтеродиол), изофлавоноиды (дайдзеин, генистеин, глицитеин), флавоноиды (апигенин и кэмпферол) кроме слабой эстрогенной активности обладают и антиэстрогенными свойствами, наподобие SERM - селективных модуляторов эстрогенных рецепторов. Генистеин, например, с большей активностью, чем тамоксифен, связывается с недавно выделенными B-рецепторами эстрадиола. Следовательно, можно предположить, что в постменопаузальном периоде фитоэстрогены действуют как эстрогены на сердечно-сосудистую систему, костную ткань и мозг, а на молочные железы и матку - как антагонисты эстрогенов.
Со способностью фитоэстрогенов подавлять активность фермента ароматазы, способствующей превращению С-19-стероидов (андрогенов) в С-18-стероиды (эстрогены), связывают их роль в снижении частоты рака молочной железы у азиатских женщин в постменопаузе, тогда как у западных женщин после менопаузы она продолжает расти.
Богатая фитоэстрогенами диета способна оказывать слабый эстрогенный эффект на функцию гипоталамо-гипофизарной системы у женщин, находящихся в периоде постменопаузы. Так, ежедневное употребление 60 г сои через 4 недели приводит к снижению уровня ЛГ, а прием 40 г льняного семени в день в течение 6 недель подавляет секрецию и ЛГ, и ФСГ.
Кроме влияния на гормональный метаболизм, содержащиеся в пище изофланоиды и лигнаны способны влиять на канцерогенез и другими, негормональными путями, например ингибируя тирозинкиназу, необходимую для функционирования рецепторов многих факторов роста, ангиогенез, обладая антиоксидантной активностью.
Анализируя данные литературы, можно констатировать, что большинство сведений о влиянии фитоэстрогенов на состояние здоровья женщин в менопаузе получено на основании результатов выполненных эпидемиологических исследований о различиях в частоте климактерического синдрома, рака молочной железы и простаты, сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза у жителей регионов с разным уровнем употребления в пищу растительных эстрогенов.
В последнее время и в Республике Беларусь появились работы, оценивающие влияние препаратов, содержащих экстракты фитоэстрогенов, в частности изофлавоноидов.
Из медикаментозных средств в лечении климактерических расстройств широко применяются комбинированные препараты, содержащие цимицифугу (Actea racemosa), которая оказывает эстроген-рецептор-модулирующее действие.
В Республике Беларусь широко используются препараты, в которых представлена цимицифуга (климадинон, климактоплан, ременс).
Цимицифуга содержит флавоноидные (формонектин и др.), тритерпеновые (акетин, цимицифугозиды, цитилактеон, цимигенол) составляющие. Флавоноиды обладают способностью связываться с эстрогеновыми рецепторами £ в 7 раз выше, чем с эстрогеновыми рецепторами B. Связываясь с эстрогеновыми рецепторами, фитоэстрогены вытесняют эстрадиол из связи с рецепторами, что может частично объяснить их антипролиферативный эффект.
Результаты наших исследований, проведенных на базе Борисовского родильного дома, клинико-гормональной лаборатории ЦНИЛ, показали, что интенсивность проявлений климактерического синдрома при приеме флавоноидных соединений снижается на 40%, что выше, чем при приеме плацебо. Содержание метаболитов изофлавоноидов в моче при приеме достоверно повышалось. Было продемонстрировано также повышение на 18% содержания в крови холестерола - липопротеида высокой плотности. Фитоэстрогены устраняют активность свободных радикалов, способствуют снижению окисления ЛПНП и снижают концентрацию ЛПНП. По-видимому, фитоэстрогены увеличивают число рецепторов к ЛПНП в печени. На индекс созревания влагалищного эпителия и толщину эндометрия прием флавоноидов не оказал никакого влияния.
В отечественной литературе сведений об исследовании влияния фитоэстрогенов на течение климактерического синдрома и другие параметры менопаузы нам найти не удалось. Полного исчезновения климактерических симптомов не было установлено, но большинство женщин отметили также улучшение самочувствия даже в промежутках между приливами. У одной пациентки наблюдалась парадоксальная реакция в виде усиления климактерического синдрома в первые 2 недели приема климактоплана, но она его прием не прекратила и через 2 недели наступило значительное улучшение по сравнению с исходным состоянием.
Таким образом, женщинам, находящимся в периоде постменопаузы, не желающим применять заместительную гормональную терапию или имеющим противопоказания к ней, можно рекомендовать прием медикаментов, содержащих изофлавоноиды, и это альтернативное направление при лечении расстройств постменопаузального периода нуждается, несомненно, в дальнейшем изучении.
Герасимович Е. М., Пересада О. А., Хатько Г. П., Тарасюк И. В. БелМАПО.
Опубликовано: журнал «Медицинская панорама» № 4, апрель 2006 года.