Начало: бета-адреноблокаторы в лечении хронической сердечной недостаточности.
Применение любых лекарств с положительным инотропным эффектом, например сердечных гликозидов, повышает сократимость миокарда, но при этом существенно растет потребление (в условиях дефицита!) кислорода мышцей сердца. Компенсаторно спящие (гибернирующие) миоциты в этих условиях начинают прогрессивно гибнуть, но не путем некроза как при инфаркте миокарда, а апоптоза, так называемой «программируемой смерти» клетки. Цель такой гибели клеток — сэкономить кислород для работающих миоцитов, но в условиях возросшего потребления кислорода нарастает количество впадающих в спячку миоцитов за счет ранее активных. То есть положительная инотропная стимуляция мышцы сердца напоминает избиение крайне уставшей лошади. Результатом такой стимуляции является прогрессивное уменьшение активно сокращающихся миоцитов, что в итоге приводит к существенному падению сократительной способности мышцы сердца. В условиях активизации ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой систем наблюдается высокое содержание ангиотензина II, норадреналина и альдостерона. Последний же стимулирует выработку избыточного количества коллагена (причем его неправильных типов) и в итоге способствует развитию фиброза миокарда.
А возможно ли положительное действие «от обратного»? Например, при использовании лекарственных средств, обладающих отрицательным инотропным действием на миокард, например, бета-адреноблокаторов? Значительное снижение ЧСС с их помощью приводит к улучшению диастолической функции левого желудочка и энергетического состояния клеток миокарда. Замедление темпа сокращений сопровождается уменьшением максимального потребления кислорода (MVO2). Кроме того, блокада бета—адренорецепторов снижает окисление жирных кислот, что также позволяет улучшить энергетизм миоцитов за счет лучшего использования O2 (Eichhorn Е. J. и соавт., 1990). Не исключено, что при ишемии миокарда применение бета-адреноблокаторов приводит к улучшению его перфузии за счет уменьшения конечного диастолического давления (КДД) в левом желудочке, которое обеспечивает коронарную перфузию во время диастолы.
Формирование взглядов врачей о недопустимости использования бета-адреноблокаторов при ХСН не были лишены оснований прежде всего из-за известного отрицательного инотропного действия лекарств, т.е. эффекта снижения сократительной способности миокарда. Механизм такого действия сегодня достаточно ясен: сразу же после назначения бета-адреноблокаторов вследствие блокады незначительного числа сохранивших свою активность бета-1-рецепторов наступает период снижения инотропной функции миокарда (до 2-3 месяцев), а блокада бета-2-рецепторов — к эффекту периферической вазоконстрикции, что в итоге может ухудшать не только самочувствие пациентов, но и клиническое течение ХСН.
Хроническая активация симпатической системы может провоцировать аритмии, реализуемые разными механизмами. Это и провокация ишемии миокарда, явления гипокалиемии, возникающей вследствие перемещения К+ из внеклеточных пространств внутрь клеток, что связано с активацией бета-2-рецепторов и повышения автоматизма миоцитов. Бета-адреноблокаторы — это самостоятельный, отдельный (II) класс антиаритмических средств.
Антиаритмическая активность бета-адреноблокаторов основана прежде всего на их способности устранять неблагоприятные адренергические эффекты на сердечную мышцу, при этом:
- снижается автоматизм и возбудимость клеток проводящей системы сердца (синусового узла и эктопических очагов);
- замедляется проводимость через атриовентрикулярный узел (A/V), увеличивается эффективный рефрактерный период в A/V;
- значительно укорачивается потенциал действия в волокнах Пуркинье и мало изменяется потенциал действия клеток миокарда желудочков.
Помимо этого, антиаритмическое действие бета-адреноблокаторов может быть опосредовано путем их угнетающего влияния на центральную нервную систему за счет снижения симпатической импульсации на бета-1-рецепторы сердца, антиишемического эффекта, улучшения метаболизма миокарда и мембраностабилизирующих свойств (в дозах, превышающих терапевтические).
Очень важным для клинициста является свойство бета-адреноблокаторов оказывать гипотензивное действие, которое обусловлено:
- уменьшением частоты и силы сердечных сокращений за счет их отрицательного инотропного и хронотропного действия, что в итоге приводит к снижению сердечного выброса;
- снижением секреции ренина и его концентрации в плазме крови;
- перестройкой барорецепторных механизмов регуляции давления (дуга аорты, синокаротидный синус);
- угнетающим действием на центральную нервную систему и влиянием (касается преимущественно липофильных бета-адреноблокаторов) на сосудодвигательные центры.
Возможно применение бета-адреноблокаторов у больных с ХСН может быть и в ином ракурсе. Усиленная активность симпатической системы и высокая концентрация катехоламинов могут оказывать не только прямое токсическое действие на сердце, но отрицательно влиять на иммунную систему. Это проявляется в снижении числа супрессорных и цитотоксических Т-клеток, клеток-киллеров (killer), интерлейкина-2 и повышении производства аутоантител, что, как сегодня хорошо известно, негативно влияет на функцию сердца, ускоряя процесс его ремоделирования. Назначение же бета-адреноблокаторов приводит к нормализации иммунного ответа больного.
Далее: особенности действия различных бета-адреноблокаторов.