Факторы риска и профилактика гастродуоденальных язв, индуцированных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов


Введение

В современной гастроэнтерологии прослеживается вполне определенная тенденция: гастродуоденальные язвы, ассоциированные с Helicobacter pylori (H. pylori), встречаются реже. В то же время возрастает количество гастродуоденальных эрозивно-язвенных поражений, индуцированных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и (или) аспирином. Такие поражения называют НПВП-гастропатией. Риск клинически значимых осложнений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта в случае приема НПВП возрастает в 4 раза и достигает в отдельных странах 1-2 случаев на 100 человек в год. В развитых странах количество умерших в результате НПВП-гастропатии равно количеству смертей от СПИДа.

В мировой практике эксперты-гастроэнтерологи, ревматологи и кардиологи в последние годы, исходя из концепции факторов риска, достаточно детально изучали проблему НПВП-гастропатии и приняли ряд консенсусов. Основой профилактики НПВП-гастропатии является прием мощных антисекреторных препаратов — ингибиторов протонной помпы (ИПП) или мизопростола, являющегося синтетическим аналогом простагландина Е1. Последний препарат имеет ряд побочных эффектов и отсутствует в аптечной сети нашей страны. Поэтому у нас, как и во всем мире, основным путем профилактики НПВП-гастропатии является применение ингибиторов протонной помпы.

В Республике Беларусь применение НПВП и аспирина с каждым годом расширяется, т. к. лечение ревматологических и кардиологических больных в целом соответствует современным стандартам, предполагающим длительный прием НПВП и аспирина. В то же время показано, что при вторичной профилактике инсульта малыми дозами аспирина одно желудочно-кишечное язвенное кровотечение приходится на 2-3 случая предотвращенного инсульта. При первичной профилактике за каждый случай избежания инфаркта миокарда приемом малых доз аспирина приходится расплачиваться 2-4 эпизодами язвенного кровотечения. Следовательно, неизбежно увеличение количества случаев НПВП-гастропатии. В то же время у нас не проводилось глубокого научного исследования факторов риска и профилактики НПВП-гастропатии.

Цель работы заключалась в изучении факторов риска возникновения НПВП-гастропатии и эффективности ее профилактического лечения пантопразолом.


Пациенты и методы исследования

Обследовано 183 больных ревматоидным артритом и 77 больных остеоартритом (235 женщин, 25 мужчин, возраст от 23 до 82 лет, средний возраст 48,3 года), постоянно принимающих НПВП и проживающих в Витебской области. Большинство больных (195 человек) принимали диклофенак, остальные — нимесулид. Диклофенак применялся внутрь в дозе 100 мг 2 раза в день, нимесулид — внутрь в дозе 100 мг 2 раза в день. Лечение вышеуказанными НПВП осуществлялось постоянно.

Группа больных, получавших профилактически ингибиторы протонной помпы, состояла из 14 больных с НПВП-гастропатией, из которых 6 человек имели язвы, 8 — эрозии. После обнаружения эрозий или язв при фиброэзофагогастродуоденоскопии (ФЭГДС) пациенты в течение 2 месяцев принимали пантопразол — «Пантасан» (SUN, Индия) ежедневно, в дозе 40 мг утром натощак за 30-60 минут до еды. Через 2 месяца проводилась контрольная фиброэзофагогастродуоденоскопия.

Оценка факторов риска включала как традиционные (возраст, пол, язвенный анамнез, сочетанный прием ульцерогенных препаратов), так и более углубленные: наличие инфекции H. pylori и гистологическая характеристика слизистой оболочки желудка (СОЖ).

Определение инфекции H. pylori до лечения осуществлялась при одновременном использовании двух методов диагностики: морфологическое исследование гастробиоптата (окраска гематоксилин-эозином по Гимзе и альциановым синим, 2 гастробиоптата получали из антрального отдела и 2 — из тела желудка) и быстрым уреазным методом тест-наборами УП «Семпер» (Республика Беларусь).

Для морфологического исследования во время фиброэзофагогастродуоденоскопии получали 2 биоптата из середины антрального отдела желудка и 2 — из середины тела желудка. При необходимости дифференцировки эрозий и язв осуществляли забор материала из области края дефекта. При язве желудка осуществлялась множественная биопсия края язвы. Окраска препаратов осуществлялась гематоксилин-эозином, по Гимзе, ШИК-реакцией и альциановым синим (рН = 1,0 и рН = 2,5). Описание гистологических препаратов проводилось в соответствии с Хьюстонской модификацией Сиднейской системы.

При оценке факторов риска вычислялось отношение шансов (OR) и 95% доверительный интервал (ДИ). Для оценки различий численных величин применялся непараметрический критерий согласия %2 для таблиц сопряженности (критерий Пирсона-Фишера).


Результаты и обсуждение

Результаты изучения факторов риска НПВП-гастропатии приведены в табл. 1-3.

Таблица 1.
Факторы риска возникновения НПВП-гастропатии

Факторы риска Отношение шансов 95% доверительный интервал
Возраст старше 65 лет 1,64 0,63-4,29
Мужской пол 1,75 0,85-3,62
Женский пол 0,57 0,28-1,18
Язвенный анамнез 2,76* 1,49-5,71
Прием глюкокортикоидов совместно с НПВП 0,34* 0,18-0,66
Прием цитостатиков совместно с НПВП 0,75 0,40-1,41
Употребление алкоголя 1,78 0,61-5,23
Курение 3,22* 1,19-8,74
Длительность заболевания более 10 лет 0,40* 0,22-0,74
Длительность заболевания менее 10 лет 2,48* 1,35-4,55
Длительность заболевания менее 5 лет 1,61 0,86-3,02
Длительность приема НПВП менее 12 мес. 0,55 0,13-2,28
Длительность приема НПВП более 12 мес. 1,82 0,44-7,51
Длительность приема НПВП более 5 лет 1,35 0,73-2,49
Длительность приема НПВП более 10 лет 0,66 0,35-1,24
Наличие инфекции H. pylori 2,92* 1,48-5,76

Примечание: * — статистически значимое отличие показателя между группами больных с НПВП-гастропатией и ее отсутствием. Длительность заболевания учитывает заболевание суставов, требующее применения НПВП.

Морфологические показатели хронического гастрита

Таблица 3. Отношение шансов развития НПВП-гастропатии по характеристикам хронического гастрита

Полученные результаты по стандартным факторам риска в целом соответствуют общепринятым. Особого пояснения требуют несколько показателей. Сочетанный с НПВП прием глюкокортикостероидов оказался якобы «защитным» фактором. Аналогичные результаты получали другие исследователи. Детальный анализ клинических особенностей таких случаев установил, что, как правило, у данных пациентов имели место профилактические мероприятия в виде приема антисекреторных препаратов, т. к. участковый терапевт и пациент были информированы о неблагоприятном гастропатическом эффекте глюкокортикостероидов. Чрезвычайно неблагоприятным фактором риска оказалось курение.

Рассмотрение гистологических характеристик слизистой оболочки желудка как факторов риска привело к объяснимым результатам. Установлено, что активность хронического гастрита более выражена у больных НПВП-гастропатией. Наличие высокой активности отражает интенсивность воспалительной реакции, при которой слизистая оболочка желудка становится более уязвимой. Учитывая, что воспаление и активность слизистой оболочки желудка являются следствием хеликобактерной инфекции, можно предполагать ее значение в патогенезе НПВП-гастропатии. Атрофия тела желудка более выражена при отсутствии НПВП-гастропатии. Отсутствие атрофии слизистой оболочки тела желудка предрасполагает к высокой кислотопродукции, что является ульцерогенным фактором. Статистически значимым неблагоприятным фактором риска НПВП-гастропатии оказалась инфекция H. pylori.

Результаты профилактического лечения 14 больных НПВП-гастропатией следующие: на фоне приема препарата «Пантасан» в 13 случаях эрозивно-язвенные изменения отсутствовали, а у одного пациента (7,1%), имевшего ранее язву и эрозии, обнаружена эрозия желудка небольших размеров. Таким образом, наблюдалась репарация эрозий и язв и отсутствие образования новых дефектов слизистой оболочки желудка на фоне приема препарата.

Полученные результаты по профилактике эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной слизистой оболочки с использованием пантопразола соответствуют литературным данным. По данным итальянских исследователей, на фоне приема пантопразола среди больных, постоянно использующих НПВП, эрозивно-язвенные изменения желудка и (или) двенадцатиперстной кишки отмечены только в 9-18% случаев. Отдельным преимуществом пантопразола является его независимость от метаболизма других препаратов.

Существующие на сегодняшний день международные рекомендации по профилактике НПВП-гастропатии (табл. 4) учитывают гастроэнтерологический риск и сердечно-сосудистый риск.

Таблица 4. Рекомендации по применению НПВП и аспирина с учетом факторов риска

Повышенный риск означает наличие одного и более факторов риска:

  • неосложненная язва в анамнезе (эрадикация H. pylori проведена);
  • высокие дозы НПВП или их сочетанный прием (включая безрецептурные препараты);
  • сердечно-сосудистые заболевания;
  • сопутствующее использование низких доз аспирина или антиагрегантов, стероидов или варфарина;
  • пожилой возраст.

Высокий риск означает наличие в анамнезе осложненной гастродуоденальной язвы (кровотечение или перфорация). В отличие от предыдущих согласительных документов по ведению пациентов, принимающих НПВП, где выделялись группы с отсутствием риска, повышенным и высоким риском, последние рекомендации, принятые в Майями (США) в 2006 г., предусматривают выделение групп с обычным риском и высоким риском. Высокий гастроэнтерологический риск определяется при возрасте 70 лет и более, наличии осложнения язвы или язвы с клиническими проявлениями в анамнезе, сопутствующем приеме аспирина, антикоагулянтов, антиагрегантов или кортикостероидов. Высокий кардиологический риск означает наличие в анамнезе инфаркта миокарда, инсульта, стенокардии или, при отсутствии на сегодняшний день выявленной кардиологической патологии, — 10-летний сердечно-сосудистый риск более 20%. Еще одной особенностью обсуждаемых рекомендаций является использование напроксена в качестве НПВП во всех случаях кардиологического риска. Такая рекомендация вызвана данными о том, что НПВП, особенно селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), могут увеличивать вероятность сердечно-сосудистых катастроф, в то время как напроксен обладает в этом отношении положительным антиагрегантным эффектом наподобие аспирина. К сожалению, на сегодняшний день напроксен у нас в стране недоступен.

Несмотря на вариации выбора НПВП при наличии факторов риска, общий принцип гастропротективных мероприятий достаточно прост: в случае присутствия гастроэнтерологического фактора риска прием НПВП следует осуществлять только под прикрытием ингибиторов протонной помпы. Учитывая необходимость длительного, порой многолетнего применения НПВП и, следовательно, ингибиторов протонной помпы, следует учесть следующее.

В случае длительной (многолетней) антисекреторной терапии рекомендуется провести эрадикационную терапию для профилактики прогрессирования атрофического гастрита. Такая рекомендация основывается на известном каскаде P. Correa и рассмотрении атрофического гастрита как предракового состояния. В последней публикации P. Correa приводит данные о частоте прогрессирования хронического неатрофического гастрита за 100 человеко-лет:

  • неатрофический гастрит переходит в мультифокальный атрофический в 7,5 случаев,
  • мультифокальный атрофический гастрит переходит в кишечную метаплазию в 6,7 случаев,
  • кишечная метаплазия в дисплазию — в 3,2 случаев.

Важные результаты были получены в недавнем нидерландском исследовании, включавшем 92250 пациентов:

  • частота развития рака желудка за год составила при атрофическом гастрите 0,1%,
  • при кишечной метаплазии — 0,25%,
  • легкой и умеренной дисплазии — 0,6%,
  • а при тяжелой дисплазии — 6%.

По результатам японского 10-летнего проспективного исследования, увеличение степени атрофии отмечено через 2, 4, 6, 8 и 10 лет соответственно на 5,7%, 22,8%, 34,3%, 40,0% и 42,9% у H. pylori-позитивных пациентов и ни в одном случае при отсутствии хеликобактерной инфекции. Более того, при успешной эрадикации H. pylori возможно обратное развитие атрофических изменений слизистой оболочки желудка. В обзоре 25 работ, посвященных изучению динамики атрофического гастрита после эрадикации, установлено, что в 11 исследованиях отмечено уменьшение атрофии, а в 13 — отсутствие существенных изменений слизистой оболочки желудка. В случае успешной эрадикационной терапии прогрессирование хронического гастрита не наблюдается.


Заключение

Проведенное исследование продемонстрировало ряд факторов риска НПВП-гастропатии:

  • язвенный анамнез,
  • курение,
  • наличие инфекции H. pylori,
  • высокая активность воспаления слизистой оболочки желудка и отсутствие атрофии тела желудка.

Практическим врачам различных специальностей следует применять простое правило — если пациент, имевший в анамнезе язву, вынужден применять НПВП или аспирин, назначение этих препаратов должно осуществляться только при условии дополнительного назначения ингибитора протонной помпы. В случае необходимости многолетнего применения НПВП и ингибиторов протонной помпы у H. pylori-позитивных пациентов целесообразно провести эрадикационную терапию.

Однократный ежедневный прием пантопразола в стандартной дозе обеспечивает надежную профилактику НПВП-гастропатии.

Пиманов С. И., Семенова Е. В., Руселик Е. А., Кавцевич М. Л., Макаренко Е. В., Сапего Л. Г.
Витебский государственный медицинский университет.
Журнал «Медицинская панорама» № 9, октябрь 2009.

Наш сайт трудно найти в Яндексе, рекомендуем добавить его в закладки: