Фармакотерапия бессонницы - некоторые итоги и перспективы


Жалобы пациентов на плохой сон являются одними из самых частых в работе не только психиатров, психотерапевтов и неврологов, но и врачей всех терапевтических специальностей в целом. Именно эти жалобы много раз в день приходится выслушивать от своих пациентов врачам поликлиник и терапевтических стационаров, а удельный вес снотворных среди всех выписанных врачами рецептов в течение четырех последних десятилетий в целом достигает 15%. Жалобы на расстройство сна могут быть проявлением самых разных заболеваний и состояний: психоэмоционального стресса, пожилого возраста, патологии внутренних органов, органических повреждений мозга, злоупотребления психоактивными веществами, депрессии, патологической тревоги и других психических расстройств и т. д., - однако в любом случае эти пациенты настойчиво требуют от врача оказания помощи в связи с действительной или мнимой бессонницей.

Несмотря на нередко преувеличенный, несоответствующий объективным данным характер жалоб этих пациентов, помощь им действительно необходима, поскольку сон относится к числу базовых потребностей человека и в значительной степени определяет его удовлетворенность жизнью и своим здоровьем вообще. Важно и то, что нарушения сна, если их не лечить, могут вести к большому числу тяжелых социальных последствий - снижению производительности труда, промышленному травматизму, несчастным случаям, дорожно-транспортным происшествиям и др. Точно также к драматическим последствиям, куда более тяжелым, чем сама бессонница, в частности, к злоупотреблению и лекарственной зависимости, ухудшению познавательных функций, несчастным случаям вследствие утренней сонливости и т. д., может вести и неправильное применение лекарственных препаратов при лечении этого расстройства.

Как известно, бессонница (инсомния) распространена очень широко - ею страдает не менее 25% населения; до 30-35% взрослых в экономически развитых стран Запада периодически принимают снотворные препараты. При этом одни люди не удовлетворены продолжительностью своего сна (часто лица пожилого возраста), другие - его глубиной, третьи - скоростью пробуждения, четвертые - характером дневного бодрствования и т. д. Столь высокая частота и большое разнообразие нарушений сна обусловлены той причиной, что сон является отражением дневной жизни человека во всем ее многообразии и на него оказывает влияние огромное число самых разных факторов - стресс и житейские конфликты, тревога, соматическое состояние, пол и возраст, прием психоактивных веществ, стиль жизни, жизненные цели и установки, особенности характера и конституции, социальная среда, стереотипы общественного сознания и многое другое. Так, женщины жалуются на расстройства сна чаще, чем мужчины, люди пожилые чаще, чем молодые, жители городов чаще, чем сельские жители; люди с более высоким интеллектом часто имеют меньшую потребность в сне, чем менее интеллектуальные.

Последние несколько десятилетий расстройства сна интенсивно изучаются представителями самых разных дисциплин -нейрофизиологами и специалистами в области инструментального изучения мозга, нейрохимиками, фармакологами, психиатрами, психотерапевтами, и в этой области достигнут существенный прогресс. Большой вклад в изучение этой проблемы внесло использование объективного метода полисомнографии (включающего применение электроэнцефалографии, электроокулографии и электромиографии), позволившего собрать сведения о фазах и структуре (архитектонике) сна, а также о том, как на них влияют различные лекарственные препараты.

Было установлено, что сон состоит из 4-5 волнообразных циклов длительностью по 80-100 мин, каждый из которых включает фазу «медленного» сна (на нее приходится примерно 75-80% времени) и фазу «быстрого» или парадоксального сна (синонимы - фаза быстрого движения глаз, REM-фаза, REM-сон, сон со сновидениями), на которую приходится около 20-25% времени. Эти фазы играют каждая свою роль: «медленный» сон обеспечивает пассивный отдых и восстановление затраченной энергии, а «быстрый» - переработку накопившейся за день информации, жизненных конфликтов и «выпуск пара», работу механизмов психологической защиты. Для полноценного сна важно сохранение правильной длительности и пропорций этих фаз, т. е. нормальной архитектоники сна.

С помощью базовых биологических дисциплин были подробно изучены особенности фармакокинетики снотворных препаратов (гипнотиков) и механизмы их взаимодействия с рецепторами головного мозга, обуславливающие особенности клинического действия этих препаратов.

Цель настоящей статьи - рассказать о достижениях и переменах, произошедших в области лекарственного лечения расстройств сна в последние два десятилетия.

Прежде чем приступать к лекарственному лечению нарушенного сна, важно решить - действительно ли относится данный случай к патологии, либо является вариацией нормального сна и, следовательно, не требует лечения. Согласно действующей сегодня в нашей стране Международной классификации психических и поведенческих расстройств 10 пересмотра (МКБ-10), критериями бессонницы как патологического состояния являются следующие признаки:

  • жалобы на плохое засыпание, трудности сохранения сна или его плохое качество;
  • наличие нарушений сна как минимум три раза в неделю на протяжении как минимум одного месяца;
  • озабоченность человека в связи с бессонницей и ее последствиями не только ночью, но и в течение дня;
  • неудовлетворительная продолжительность или плохое качество сна мучительны для человека или существенно препятствуют его социальному и профессиональному функционированию, так как вследствие бессонницы снижается работоспособность, повышаются утомляемость, раздражительность и т. д.

Таким образом, далеко не всякие эпизоды нарушений сна являются бессонницей и требуют лечения. Так, преходящие случаи плохого сна у пожилых или у тех, кто находится в состоянии психоэмоционального стресса, или 5-часовой ночной сон у людей, которые от этого никак не страдают, болезнью не являются и лекарственного лечения не требуют. Иными словами, степень удовлетворенности человека сном довольно субъективна и может не соответствовать объективно регистрируемой продолжительности сна. Поэтому целью использования снотворных средств и мерой оценки их эффективности следует считать не столько продолжительность сна, сколько степень удовлетворенности пациента своим ночным сном - а она зависит от сохранения правильной архитектоники сна, а также ряда индивидуальных особенностей человека.

Поиск эффективных и безопасных снотворных средств имеет многовековую историю. Несмотря на кажущую простоту лечения бессонницы и наличие очень большого числа снотворных препаратов (сегодня их имеется и используется в разных странах, вероятно, до полусотни), эта проблема до сих пор представляет определенные трудности. В античные времена с этой целью использовали алкалоиды белладонны и различные растительные снотворные, затем - опий, морфин и гашиш. К концу XIX в. наиболее употребительными снотворными являлись бромиды, паральдегид, опий и хлоралгидрат, а в быту - алкоголь. Вполне понятно, что опасности и осложнения от применения всех этих веществ были абсолютно несопоставимы с их лечебным эффектом.

Начиная с 1903 г. на первое место среди снотворных надолго выходят барбитураты: веронал, немубал, секонал, фенобарбитал и т. д. (всего более 50 аналогов) - хотя и немного менее опасные, чем опий, но все же высокотоксичные, вызывающие большое число лекарственных взаимодействий и аддиктивные (т. е. способные быстро вызывать зависимость) препараты. Оказалось также, что они грубо нарушают архитектонику сна, подавляя его «быструю» фазу. Кроме того, даже относительно небольшие дозы барбитуратов в сочетании с алкоголем крайне опасны и могут вести к смерти. Общеизвестна также способность этих веществ вызывать эйфоризирующий эффект, рост толерантности, привыкание, пристрастие и физическую тяжелую зависимость. Хотя их применение по существу прекратилось почти полвека назад и они запрещены в большинстве стран, мы до сих пор можем встретить отголоски их использования в непрекращающейся в ряде стран СНГ рекламе в качестве снотворных средств валокордина, корвалола и им подобных препаратов, содержащих фенобарбитал.

Существенный прорыв в этой области произошел в 1960 г. с приходом бензодиазепинов. Первым из них был хлордиазепоксид (элениум), затем - диазепам (1963) и оксазепам (1965). В настоящее время в мире используется несколько десятков препаратов этой группы, в частности, в нашей стране - диазепам (диазепекс, седуксен, реланиум, сибазон, валиум и др.), хлордиазепоксид (элениум, либриум), феназепам, оксазепам (нозепам, тазепам), медазепам (рудотель), нитразепам (радедорм, эуноктин), флунитразепам (рогипнол), лоразепам и др.

Эти препараты оказались куда менее токсичными, чем их предшественники, быстродействующими, недорогими в производстве; они обеспечивали значительное увеличение общего времени сна и его углубление, облегчали засыпание, вызывали миорелаксацию и снижали двигательную активность человека во время сна. Однако с годами все отчетливее начали проявляться ряд присущих им недостатков, главные из которых следующие:

  • наличие у них эйфоризирующего эффекта и способность при более-менее длительном или бесконтрольном приеме вызывать привыкание, злоупотребление, психическую, а затем и физическую зависимость (хотя их аддиктивность в целом оказалась все же значительно ниже, чем у барбитуратов);
  • опасность развития синдрома отмены при прекращении приема;
  • возможность последействия - утренней и дневной сонливости, чувства усталости, миорелаксации, снижение реакции и способности к концентрации внимания, особенно при использовании препаратов с более длительными сроками полувыведения (12-15 ч и более) и активными метаболитами;
  • способность при длительном приеме ухудшать память и другие познавательные (когнитивные) функции, особенно в пожилом возрасте.

По мере накоплении опыта использования бензодиазепинов стала понятна основная трудность в поиске идеального снотворного: если при фармакотерапии «обычных» болезней (например, пневмонии, депрессии или шизофрении) требуется создать и поддерживать длительное время постоянную концентрацию лекарственного препарата в крови, то при лечении инсомнии концентрация препарата должна увеличиваться как можно раньше после приема, сохраняться непродолжительное время в течение сна и быстро снижаться после пробуждения, чтобы не мешать дневному функционированию.

Таким образом, идеальное снотворное должно обладать следующими качествами:

  • быстро всасываться и начинать действовать;
  • быстро выводиться, т. е. иметь небольшой период полувыведения, сравнимый со средней продолжительностью ночного сна (бензодиазепины 1960-х гг. имели период полувыведения 12-24 ч и более);
  • не давать преимуществ при увеличении дозы, что позволит избежать наращивания дозы самим пациентом;
  • по возможности не влиять на фазы сна и сохранять его естественную структуру;
  • не влиять на память и когнитивные (познавательные) функции;
  • оказывать только снотворное действие при отсутствии миорелаксирующего, седативного и противотревожного, т. е. обладать значительной селективностью;
  • не вызывать привыкания, пристрастия и зависимости.

Хотя такой идеальный препарат до сих пор не создан, однако более новые поколения снотворных куда ближе к этим требованиям, чем более старые.

В результате такой работы в 1970-1980-х гг. были созданы и вошли в практику новые бензодиазепиновые снотворные, в значительно большей степени удовлетворявшие перечисленным выше критериям: имеющие периоды полувыведения от 2 до 5-6 ч, не дающие утреннего последействия и в куда большей степени сохраняющие архитектонику сна: триазолам (хальцион), бротизолам (лендормин) и мидазолам (дормикум). Последние два препарата получили распространение в РФ и ряде стран СНГ, триазолам широко используется в настоящее время и в Беларуси.

Для дальнейшего прогресса в создании новых гипнотиков потребовалось изучение биологических механизмов их действия. Методами молекулярной биологии было установлено, что местами приложения действия этих препаратов являются так называемые бензодиазепиновые рецепторы, которые расположены в ГАМК-ергической системе (ГАМК-ергических синапсах), а также на других типах нейронов и синапсов - серотониновых, норадреналиновых, дофаминовых и ацетилхолиновых.

Бензодиазепиновые рецепторы входят в состав комплекса, включающего в себя также ГАМК-распознающее место и канал ионов хлора (хлорный, хлор-анионный канал). При взаимодействии препаратов-гипнотиков с бензодиазепиновыми рецепторами происходит увеличение чувствительности ГАМК-распознающего места к ГАМК и повышение поступления ионов хлора в тело нейрона по этому каналу, что в свою очередь ведет к постсинаптическому торможению в теле эфферентного нейрона и пресинаптическому торможению в его окончаниях. Поскольку ГАМК-ергические синапсы имеются в самых разных отделах мозга (в коре, лимбической системе, мозжечке, базальных ганглиях и др.), бензодиазепины могут влиять на самые разные системы мозга и его функции. Их эффекты осуществляются также посредством воздействия на другие типы нейронов и медиаторные системы, прежде всего серотониновую, норадреналиновую и дофаминовую.

В последующих молекулярно-биологических исследованиях было установлено, что бензодиазепиновый рецептор является неоднородным и состоит из нескольких подтипов - омега-1 (w1), омега-2 (w2) и омега-5 (w5) рецепторов. При этом w1-рецепторы расположены в основном в коре и подкорковой области и ответственны за появление именно снотворного эффекта, тогда как два остальных подтипа локализованы преимущественно в периферической нервной системе и связаны с другими эффектами этих препаратов - миорелаксирующим, седативным и противосудорожным.

Эти исследования послужили основой для создания в 1980-х гг. нового класса снотворных средств - небензодиазепиновых гипнотиков. Их сегодняшними представителями, используемыми в странах СНГ, являются золпидем (ивадал) и зопиклон (имован). В Беларуси они применяются лишь последние несколько лет и еще не столь широко известны врачам и пациентам, как снотворные-бензодиазепины.

Наиболее важной фармакодинамической особенностью этих препаратов является высокая селективность - а именно способность взаимодействовать только с частью омега-1 бензодиазепинового рецептора, ответственного за снотворный эффект препаратов (в литературе на английском языке подобные препараты называют site-specific hypnotics). Такая избирательность препарата отличает их от снотворных-бензодиазепинов, взаимодействующих со всеми подтипами бензодиазепиновых рецепторов, что имеет следствием наличие у них помимо снотворного также ряда других нежелательных при лечении инсомнии эффектов - миорелаксирующего, седативного, противотревожного и противосудорожного.

Особенностями фармакокинетики современных снотворных являются очень быстрое и полное всасывание из желудка и быстрое наступление пика концентрации в плазме крови, что обуславливает рекомендацию принимать эти препараты непосредственно перед отходом ко сну. Важнейшей особенностью современных снотворных является очень короткий период полувыведения - около 5 ч у зопиклона и около 3 ч у золпидема (для сравнения: у диазепама, нитразепама, флунитразепама - более 24 ч, элениума - 18-20, феназепама - 12-15, тазепама - около 10 ч).

Этой особенностью современных препаратов обусловлено быстрое пробуждение, отсутствие утреннего и дневного последействия в виде сонливости, снижения работоспособности, ухудшения памяти и других когнитивных функций, а также двигательной координации. Все это позволяет пациенту с самого утра выполнять свои обязанности и вести привычный образ жизни.

Еще одно важное преимущество современных снотворных состоит в том, что они за счет своей селективности сохраняют и восстанавливают архитектонику сна. Это проявляется тем, что пациент ночью видит сны, просыпаясь утром бодрым и отдохнувшим. Что касается способности небензодиазепиновых гипнотиков вызывать привыкание и зависимость, то такая возможность все же не исключена. Вопрос этот в настоящее время изучается; можно лишь утверждать, что по сравнению со старыми и неселективными бензодиазепинами такая опасность существенно ниже.

В любом случае продолжительность приема снотворного не должна превышать 7-10 дней; если результат не достигнут, значит, бессонница имеет более глубокие причины, которые должны быть выявлены. Это могут быть злоупотребление алкоголем и табаком, депрессия, соматическая болезнь, адаптационное расстройство (реакция на стресс), патологическая тревога, неправильный образ жизни и т. д.

Таким образом, за последние годы достигнут значительный прогресс в фармакотерапии расстройств сна. Препараты каждого нового поколения отличаются все большей избирательностью, эффективностью и безопасностью. Несомненно, что дальнейший прогресс биологических исследований механизмов сна и взаимодействий лекарств с мозговыми рецепторами приведет в будущем к созданию новых препаратов-гипнотиков, еще более специфичных и безопасных.

Евсегнеев Р. А. БелМАПО.
Опубликовано: журнал «Медицинская панорама» № 6, декабрь 2006 года.

Наш сайт трудно найти в Яндексе, рекомендуем добавить его в закладки: