Провоспалительные цитокины: ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12


Инфицирование урогенитального тракта беременной может реализоваться в инфекционный процесс и проявиться пиелонефритом, циститом, кольпитом, хориоамнионитом, заражением плода. Данные осложнения беременности, как правило, сопровождаются угрозой ее прерывания, самопроизвольными выкидышами, несвоевременным излитием околоплодных вод, преждевременными родами, задержкой развития плода, а также могут вызвать его антенатальную гибель, осложнить течение родов, послеродового и неонатального периодов. Патогенетические механизмы, индуцирующие инфекционный процесс, представляют собой взаимодействие макро- и микроорганизма. Иммунная система беременной должна быть адаптирована к семиаллогенному плоду и одновременно быть напряженной по отношению к различным возбудителям бактериальных и вирусных инфекций.

Цель иммунной системы матери - обеспечить нормальное течение беременности, создать условия для развития плода, предохранить его от циркулирующих в ее организме антигенов различного происхождения. Для иммунной системы матери характерно состояние селективной иммунной толерантности, иммуносупрессии и иммуномодуляции в присутствии выраженного антимикробного иммунитета. В течение длительного периода гестации циркулирующие иммунные клетки подвергаются модификации, которая касается их числа, фенотипа, функций и способности продуцировать растворимые факторы, такие как цитокины (интерлейкины - Ил). Это вещества пептидного строения с низкой молекулярной массой, которые продуцируются различными клетками: макрофагами, моноцитами, лимфоцитами, фибробластами, эндотелиальными, дендритными и гладкомышечными клетками. Название «интерлейкины» впервые было предложено L A. Aarden etal. в 1979 г. Цитокины образуются в клетках в небольших количествах и функционируют как сигнальные молекулы, обеспечивающие межклеточное взаимодействие, информируя клетки через специфические рецепторы на мембранах о микробной инвазии, воспалении, повреждении тканей, новообразованиях, беременности. После взаимодействия с цитокинами специфические рецепторы погружаются внутрь клетки, достигают ядра и передают информацию о внешнем раздражении. В результате активируется синтез молекул, необходимых для регуляции внешнего фактора: антител, других цитокинов, простагландинов, протеаз, хемоаттрактантов. В настоящее время известно более 60 цитокинов. Среди них наиболее изучены фактор некроза опухолей-α (ФНО-α), Ил-1β, Ил-2, -3, -4, -5, -6, хемокин Ил-8, Ил-10, -12, -16, -18.

Первые сведения о веществе, вызывающем опухолевый некроз, относятся еще к XIX в. Американский хирург W. Coley применял вакцину, содержащую убитые микробы, для регрессии опухолей. В 1975 г. Е. Carswell et al. обнаружили в сыворотке крови белок с противоопухолевым действием. Его назвали фактором некроза опухолей. Молекулярная масса ФНО составляет 17000 Да. Основные источники - моноциты и макрофаги. Ген, ответственный за его синтез, локализован на 6-й хромосоме. ФНО является основным медиатором воспаления, а также осуществляет киллинг различных патогенов. Его основная мишень - нейтрофилы.

Ил-1β - ключевой медиатор протективного иммунитета. Основные источники синтеза - эндотелиальные, эпителиальные клетки, кератиноциты, астроциты, гладкомышечные клетки и клетки микроглии, а также В-лимфоциты. Молекулярная масса Ил-1β - 17500 Да. Ген, кодирующий его синтез, локализован на 2-й хромосоме. Ил-1β участвует в развитии острого воспаления, гипертермии, увеличивает количество нейтрофилов, влияет на состояние эндотелия, стимулирует выработку простагландинов, простациклина, тромбоксана, цАМФ. В высоких дозах вызывает системные реакции при септическом шоке, в низких - протективный эффект. После контакта макрофагов с антигеном начинается выработка Ил-1β, что является пусковым моментом в развитии иммунного ответа.

Среди цитокинов выделяют пептиды, регулирующие активацию и хемотаксис специализированных клеток в очаг воспаления. Их называют хемокинами. Основной представитель семейства хемокинов - Ил-8; его молекулярная масса - 8000-12000 Да. Ген локализован на хромосоме 4q12-21. Источники синтеза Ил-8 - моноциты, макрофаги, эндотелиоциты. Выработка Ил-8 повышается в ответ на действие липополисахарида (ЛПС) бактериальной стенки, Ил-1β, ФНО-α, а также при увеличении свертываемости крови. Основная функция хемокинов - привлечение в очаг воспаления нейтрофильных гранулоцитов. Большое их количество обнаружено в слизистых оболочках человека, что свидетельствует об участии хемокинов в регуляции местного иммунитета.

ФНО-α, Ил-1β, Ил-6, Ил-8 по характеру своей деятельности относятся к провоспалительным цитокинам. Основным представителем противовоспалительных цитокинов является Ил-10. Его влияние на иммунитет заключается в подавлении синтеза интерферона-γ (ИФН), а также ингибировании Th1-иммунного ответа. Источниками Ил-10 являются моноциты, макрофаги, активированные Т-хелперы. Циркулирующие иммунные комплексы увеличивают продукцию Ил-10, который является ингибитором синтеза Ил-1β, Ил-6, Ил-8, Ил-12, ФНО-α, что приводит к снижению противоинфекционного иммунитета и развитию хронических инфекций.

Основным регулятором клеточного иммунного ответа и противоинфекционной защиты является Ил-12. Впервые описан в 1989 г. в качестве активатора естественных киллеров и цитотоксических лимфоцитов. Источники его синтеза - моноциты, макрофаги, дендритные клетки, нейтрофилы, В-лимфоциты. Этот цитокин стимулирует дифференцировку Т-лимфоцитов в Th1, усиливает синтез ИФН-γ и IgG. Повышение продукции Ил-12 наблюдается при микробной инвазии и воздействии других цитокинов. Регулирует клеточный противовирусный и противобактериальный иммунный ответ, а также иммунные реакции, направленные против грибов и простейших. Близок по свойствам к Ил-12, а по строению к Ил-1β проапоптозный фактор Ил-18. Данные цитокины обеспечивают транслокацию ядерного фактора kappa В (NFkB) в ядро клетки.

В большинстве ситуаций для цитокинов характерна локальность проявления их эффектов. При наличии местного воспалительного процесса происходит увеличение концентрации цитокинов в мукозальных секретах верхних дыхательных путей, урогенитального тракта, суставной жидкости. В системном кровотоке в норме обнаруживаются лишь их следовые концентрации; при сепсисе, злокачественных новообразованиях их содержание в крови значительно увеличивается. Известно, что в имплантации и установлении толерантности матери к плоду цитокины играют основную роль. Некоторые из них (Ил-10) обеспечивают механизм адаптации матери к генетически чужеродному плоду на уровне плаценты, подавляя воспалительную реакцию со стороны ее организма и создавая барьер на пути иммунных клеток, действие которых направлено на отторжение плода. Установление беременности возможно при условии децидуализации эндометриальной стромы. Среди множества аутокринно-паракринных факторов, обеспечивающих этот процесс, выделяются Ил-11, активин-А и моноклональный неспецифический супрессорный фактор-β, протеазы (пропротеин-конвертаза-6), матричные металлопротеиназы. Ключевую роль в имплантации эмбриона играет Ил-1, который через воздействие на клетки побуждает их к выработке протеолитических ферментов, подготавливая децидуальную ткань к имплантации. В исследованиях показано, что децидуальные макрофаги продуцируют спонтанно высокий уровень Ил-10, а также индолеамина 2,3-диоксигеназы, играющих иммуносупрессивную роль. Кроме того, макрофаги децидуальной ткани экспрессируют на своей поверхности более низкий уровень HLA-DR по сравнению с CD14+-моноцитами периферической крови. Более того, децидуальные макрофаги не способны дифференцироваться в дендритные клетки под влиянием Ил-4. Таким образом макрофаги обеспечивают условия для блокирования реакции отторжения семиаллогенного плода. Ингибиторное влияние децидуальных макрофагов продемонстрировано и в некоторых других исследованиях.

При нарушении механизма инвазии трофобласта в количественном содержании различных субпопуляций лимфоцитов наблюдаются изменения, свидетельствующие о дисбалансе в адаптационно-приспособительной системе иммунитета беременной. Это может привести к развитию преэклампсии, в течение которой достоверно снижается уровень CD2, CD3, CD4, CD8, CD19-субпопуляций лимфоцитов, а количество естественных киллеров (NK) CD16+CD56 возрастает. Обнаружено повышенное содержание провоспалительных цитокинов ФНО-α, Ил-1β в периферической крови беременных и пуповинной крови новорожденных при гестозе, протекавшем на фоне почечной патологии и вегетососудистой дистонии. В случае осложнения беременности острым жировым гепатозом уровень провоспалительного цитокина Ил-8 повышался у 100% больных. У детей с перинатальным поражением ЦНС, матери которых имели различные осложнения беременности, концентрации Ил-4 и -6 были достоверно выше, чем у здоровых новорожденных.
Установлено, что продукция моноцитами ФНО-α во время беременности в периферической крови сохраняется на прежнем уровне, тогда как Ил-12 вырабатывается достоверно больше.

=================
Вы читаете тему:
Цитокиновая регуляция в развитии осложнений беременности, связанных с инфицированностью урогенитального тракта

1. Провоспалительные цитокины: ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12.
2. Иммунитет беременной и его цитокиновая регуляция.

Михалевич С. И., Исмаил М. Н. БелМАПО.
Опубликовано: "Медицинская панорама" № 8, сентябрь 2004.

Наш сайт трудно найти в Яндексе, рекомендуем добавить его в закладки: