Блокаторы рецепторов ангиотензина II и фармакокинетика эпросартана


Ренин-ангиотензиновая система (РАС) играет важную, если не ключевую роль в развитии гипертонии и сердечно-сосудистых осложнений. Это положение подтверждается результатами клинической апробации ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), которые сегодня являются антигипертензивными средствами первого выбора, в лечении застойной сердечной недостаточности, дисфункции левого желудочка и диабетической нефропатии. Результаты исследований S0LVD и SAVE позволили предположить у ингибиторов АПФ наличие антиатерогенной активности, а исследования НОРЕ и SECURE фактически подтвердили ее.

Ангиотензин II вносит существенный вклад в патогенез сердечно-сосудистых осложнений артериальной гипертонии (АГ). Будучи ключевым гормоном ренин-ангиотензиновой системы, он взаимодействует со специфическими клеточными рецепторами, широко представленными в организме, и дает множество эффектов, включая следующие:

  • активация моноцитов;
  • угнетение апоптоза;
  • повышение числа связей холестерина липопротеидов низкой плотности;
  • стимуляция пролиферации и миграции гладкомышечных клеток;
  • повышение агрегации тромбоцитов;
  • ухудшение дисфункции эндотелия;
  • усиление тромбообразования.

Практически все эффекты, имеющие негативные последствия для сердечно-сосудистой системы, реализуются через стимуляцию ангиотензиновых рецепторов 1 типа (AT1). Таким образом, блокада этих рецепторов - логичный подход не только к лечению артериальной гипертонии, но и профилактике сердечно-сосудистых осложнений, являющихся следствием дисбаланса между ангиотензином II и оксидом азота. Большие надежды связывают с блокаторами ангиотензиновых рецепторов, которые являются продуктами целенаправленного синтеза, основанного на информации о трехмерной структуре рецептора. По крайней мере, теоретически препараты этой группы должны вызывать более полную блокаду ангиотензина II, чем ингибиторы АПФ. Блокада гормона на трех уровнях - органном (регуляция АД), тканевом (ток кальция) и клеточном (рост сосудистых и гладкомышечных клеток) - обеспечитуспешное решение кратко-, средне- и долгосрочных задач антигипертензивной терапии.

В отличие от ингибиторов АПФ блокаторы ангиотензиновых рецепторов не влияют на активность калликреин-кининовой системы. Брадикинин, являющийся основным эффекторным гормоном этой системы, с одной стороны, действует как вазодилататор, индуцируя продукцию оксида азота и простациклина сосудистым эндотелием, но с другой - увеличивает проницаемость капилляров и может вызвать воспаление. Кроме того, с накоплением брадикинина связывают кашель, возникающий при лечении ингибиторами АПФ.

Несмотря на наличие большого числа антигипертензивных средств приверженность пациентов к лечению, а следовательно, качество контроля артериальной гипертонии, остаются крайне низкими. Врачи часто недооценивают влияние переносимости препаратов на степень выполнения предписаний по их приему. Даже непродолжительный опыт применения блокаторов AT1-рецепторов подтвердил их лидерство в плане переносимости, что наряду с максимальной специфичностью действия открывает широкие перспективы их использования.

Ренин-ангиотензиновая и симпатоадреналовая система

Симпатоадреналовая (САС) и ренин-ангиотензиновая системы являются основными в регуляции физиологических и патофизиологических механизмов, определяющих функционирование сердечнососудистой системы и уровень АД, и тесно взаимодействуют. Внутриклеточные эффекты ангиотензина II реализуются за счет мобилизации кальция и образования инозитолтрифосфата. В настоящее время изучается альтернативный тирозинкиназный путь, связывающий внеклеточный стимул с внутриклеточной реакцией. Ангиотензин II взаимодействует не только с постсинаптическими рецепторами, расположенными в сосудах, но и пресинаптическими рецепторами норадренергических нейронов симпатической нервной системы. В результате происходит высвобождение норадреналина из пресинаптических гранул, что вызывает вазоконстрикцию и повышение периферического сосудистого сопротивления. Антисимпатическим влиянием обладают многие ингибиторы АПФ. Возможность терапевтического действия на обе системы может увеличить эффективность препарата и расширяет спектр показаний к его применению.

Фармакокинетика эпросартана мезилата

В отличие от других блокаторов AT1-рецепторов эпросартан (Теветек, Solvay Pharma) не содержит ни бифениловую, ни тетразоловую группы. В экспериментальных исследованиях на лабораторных животных эпросартан оказывал мощное блокирующее действие на пресинаптические рецепторы ангиотензина II, играющие важную роль в повышении активности симпатической нервной системы. Сегодня лишь в отношении эпросартана имеются данные о блокаде в терапевтических дозах пресинаптических ангиотензиновых рецепторов наряду с рецепторами в кровеносных сосудах.

Эпросартан обладает высокой селективностью в отношении AT1-рецепторов. В эксперименте установлена дозозависимая блокада типичного вазоконстрикторного ответа на введение ангиотензина. Это свидетельствует о конкурентном связывании препарата с артериальными рецепторами. Положительное-клиническое значение «преодолимого», или конкурентного взаимодействия с рецепторами состоит в том, что при чрезмерном падении АД выделяющийся ангиотензин II способен вытеснить препарат из связи с рецептором и повысить АД. Большинство других блокаторов ангиотензиновых рецепторов характеризуется неконкурентной кинетикой, а их связывание с рецепторами является «непреодолимым». Для восстановления реакции на ангиотензин II при их применении может потребоваться время, необходимое для синтеза новых рецепторов. Конкурентное связывание эпросартана подтверждено у здоровых добровольцев.

Концентрация эпросартана в плазме крови достигает максимума примерно через 3 ч. после приема внутрь. Препарат имеет низкую степень всасывания и биодоступность около 13%. Подобно другим блокаторам AT1-рецепторов эпросартан активно связывается с белками плазмы крови независимо от возраста, пола пациента и функции печени. Лишь 2% введенной внутрь дозы биотрансформируется с образованием глюкуроната, а остальная часть выводится в неизменённом виде (90% дозы экскретируется с желчью). Низкий объем распределения (13 л) свидетельствуете непродолжительном периоде экспозиции тканей к препарату. Терапевтическое значение низкой биодоступности и небольшого объема распределения эпросартана не установлено. Препарат не влияет на активность печеночного цитохрома Р450, что определяет низкий риск взаимодействия с другими лекарствами, который подтверждается результатами исследований (изучались дигоксин, варфарин, глибенкламид, ранитидин, флуконазол, кетоконазол и липидснижающие средства). Во всех случаях существенные изменения фармакокинетики этих препаратов отсутствовали, а коррекция их доз не требовалось. Эпросартан лучше всасывается у больных старческого возраста, что приводит к двукратному увеличению максимальной концентрации в сыворотке крови и уменьшению времени ее достижения. Однако в клинических исследованиях у пожилых пациентов не отмечено изменений переносимости и эффективности препарата, поэтому коррекции его дозы не требуется. У больных с умеренной почечной недостаточностью максимальная концентрация эпросартана в плазме увеличивается на 25-30%, что также не требует изменения дозы. При тяжелой почечной недостаточности (креатинин > 3 мг/дл) эпросартан, как и другие блокаторы ренин-ангиотензиновой системы, противопоказан. При печеночной недостаточности биодоступность препарата повышается на 25%, но максимальная концентрация его в крови практически не меняется.

В отличие от лозартана эпросартан не дает существенного урикозурического эффекта. Различие в действии эпросартана 600 мг/сут и лозартана 50 мг/сут на метаболизм мочевой кислоты было продемонстрировано в рандомизированном двойном слепом исследовании у 60 больных с мягкой или умеренной гипертонией. Через 4 недели в группе лозартана было отмечено увеличение соотношения между уровнями мочевой кислоты и креатинина в моче (на 0,11), а при лечении эпросартаном оно уменьшилось (на 0,04, р < 0,01). Концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не различалась. Терапевтические последствия урикозурического эффекта лозартана остаются неясными.

=================
Вы читаете тему:
Эпросартан мезилат (Теветен) - новый блокатор рецепторов ангиотензина II. Клинические достижения и перспективы

1. Блокаторы рецепторов ангиотензина II и фармакокинетика эпросартана.
2. Эффективность, переносимость и перспективы применения эпросартана.

Кобалава Ж. Д.
Опубликовано: "Медицинская панорама" № 8, октябрь 2003.

Наш сайт трудно найти в Яндексе, рекомендуем добавить его в закладки: