Место новых препаратов в лечении туберкулеза легких


В 2000 г. была собрана и проанализирована информация по туберкулезу из 211 стран мира. К концу 1999 г. было зарегистрировано 8,4 млн случаев патологии, из которых только о 3,7 млн имелось сообщение в ВОЗ. К сожалению, ВОЗ не располагает сведениями о фактической численности больных, выделяющих лекарственно-устойчивые штаммы микобактерий туберкулеза (МБТ). Однако по данным, поступающим из большинства регионов планеты, резистентность МБТ к антибактериальным препаратам (АБП) регистрируется повсеместно, обнаруживая тенденцию к росту. Частота ее варьирует в разных странах. Так, проведенные в 1998-1999 гг. исследования (США) показали, что у больных туберкулезом, проживающих в городах с наибольшей плотностью населения (например, в Нью-Йорке), МБТ оказались устойчивыми к одному препарату и более в 21% случаев, а полирезистентный туберкулез обнаруживался в 8%. По данным экспертов ВОЗ, особенно значительна его доля в республиках бывшего СССР и частично в Китае.

Проблема резистентности приобрела глобальный характер, и ВОЗ пытается решить ее, предлагая программы «ДОТС и ДОТС плюс». Однако из-за организационных трудностей, небольшого набора АБП (особенно в странах Африки, большинстве республик бывшего СССР и др.), несоблюдения больными режима лечения (до 40% случаев в различных регионах США), осуществить эти программы в полном объеме невозможно, и следовательно, ожидать максимальной эффективности терапии не приходится. В ряде случаев она безуспешна по причине резистентности МБТ к АБП. Это обстоятельство побуждает исследователей во-первых к синтезу новых лекарственных веществ, во-вторых - к модификации уже существующих противотуберкулезных средств, но с новыми свойствами, а в-третьих - к апробации во фтизиатрической практике современных антибиотиков широкого спектра действия, ранее не применявшихся (и изначально не предназначенных) для лечения туберкулеза.

Не обсуждая проблему создания абсолютно новых препаратов, решение которой потребует колоссальных затрат и длительных научных изысканий, рассмотрим результаты исследований, связанные с упомянутыми модификацией и апробацией.

В частности, среди известных АБП внимание ученых привлек антибиотик рифампицин: во-первых, это один из самых мощных противотуберкулезных агентов, а во-вторых, устойчивость к нему стала заметно увеличиваться (по обобщенным данным, более 4%). За счет химической модификации нафталанового кольца рифампицина в 1992 г. удалось создать новую генерацию химиопрепарата, получившую название «рифабутин (микобутин)», а в конце 90-х гг. - рифапентин и рифалацил (KRM-1648). Клинические исследования показали, что рифабутин быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте, его концентрация в крови сохраняется более 14 ч, т.е. эффект более пролонгирован по сравнению с рифампицином. Побочное действие обоих препаратов аналогично: диарея, гепатит, аллергические реакции и изменения со стороны крови. Однако рифабутин имеет преимущество перед рифампицином при множественной устойчивости возбудителя к лекарственным средствам.

Перспективным представляется применение рифалацила, т.к. он практически не вызывает токсических гепатитов при длительном приеме. Эти свойства препарата объясняют изменением его метаболизма по отношению к цитохромам Р450.

Другим направлением современной фармакологии, связанным с повышением активности рифампицина, является поиск новых лекарственных форм, в состав которых включают липосомы. Использование подобной структуры позволит существенно снизить частоту побочных реакций и повысить бактериостатические свойства препарата.

В последнее десятилетие при резистентных формах туберкулеза начал применяться амикацина сульфат. Это полусинтетический аминогликозид, созданный H. Kawaguchi et al. (1972) посредством ацетилирования 1-аминогруппы 2-дезоксистрептаминовой половины канамицина А. Антибиотик обладает широким спектром действия, преимущественно в отношении грамотрицательных бактерий, подавляет размножение МБТ. Он распределяется в определённых концентрациях в легком, печени, миокарде, селезёнке, других органах, избирательно накапливаясь в корковом слое почек; может проникать через гематоэнцефалический барьер - особенно выражено это свойство при воспалении менингеальных оболочек. Амикацин активен против стрептомицинустойчивых МБТ, однако отмечена перекрестная резистентность к препарату штаммов, не чувствительных к канамицину и частично к полипептиду капреомицину.

В 90-е гг. появились первые публикации, посвященные применению фторхинолонов во фтизиатрии. Первые данные были получены при лечении туберкулеза лёгких офлоксацином и ципрофлоксацином, в последующем тестирование прошли спарфлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин и клинафлоксацин. Наиболее широко используются офлоксацин и ципрофлоксацин. Эти препараты обладают способностью подавлять «суперскручивание» ДНК бактериальной клетки, что ведет к прекращению ее репликации и нарушению транскрипции. В настоящее время проходят апробацию фторхинолоны нового поколения: АМ-1155, Du-685a, CS-940. Достоинством фторхинолонов является их высокий комплайенс, позволяющий применять их длительное время. Вместе с вышеупомянутым амикацином эксперты ВОЗ предлагают включать их в схемы терапии полирезистентного туберкулеза. При устойчивости к изониазиду, стрептомицину, рифампицину в начальной фазе лечения показана следующая комбинация: амикацин + этионамид + пиразинамид + офлоксацин + этамбутол (в течение 3-х мес); далее этионамид + офлоксацин + этамбутол (18 мес). При плохой переносимости офлоксацина его доза может быть уменьшена с 800 до 400 мг. Указанная схема, но без этамбутола может быть использована при вероятной (подозреваемой) полирезистентной форме патологии до определения чувствительности МБТ к АПБ. После бактериологической конверсии (обычно через 3-4 мес.) при отсутствии данных исследования в фазе продолжения терапии (по рекомендациям ВОЗ) в течение 18 мес. назначают два наиболее активных и безопасных средства - этионамид и офлоксацин. Однако уже появились первые сообщения о возрастающей устойчивости МБТ к ципрофлоксацину и офлоксацину.

В связи с этим внимание фтизиатров привлекает новое поколение макролидов. Эти вещества, так же как и фторхинолоны, способны накапливаться внутриклеточно, особенно в макрофагах, что для лечения туберкулеза имеет принципиальное значение, т.к. возбудитель персистирует в макрофагах; кроме того, новые макролиды стимулируют действие на иммунокомпетентные клетки.

Исследования, посвященные применению полусинтетического макролидного антибиотика кларитромицина (ингибитор трансляции, реагирующий с 505-рибосомальной субъединицей бактериальной клетки), выявили, что в микробиологических тестах он оказался более активным по сравнению с рифампицином. Имеется клинический опыт и по использованию азитромицина (сумамед).

В настоящее время изучается производное эритромицина -кетолид телитромицин, ранее известный под шифром HMR-3647. Так же как и кларитромицин, он подавляет белковый синтез, реагируя с БОБ-рибосомальной субъединицей, но по местам прикрепления к мишени они совпадают лишь частично. Правда, действие телитромицина оценено пока только в отношении быстрорастущих микобактерий, но не М. tuberculosis.

С целью повышения эффективности терапии резистентных форм туберкулеза в режимы лечения начали включать некоторые ГЗ-лактамные антибиотики, в частности амоксициллин с клавулановой кислотой (амоксиклав). Он легко проникает через стенку МБТ, проявляет высокий аффинитет к пенициллинсвязывающему белку и благодаря этому обладает весьма широким спектром действия. К антибиотику умеренно чувствительны М. tuberculosis, М. bovis, а также некоторые атипичные штаммы - М. fortuitum, М. kansasii. Необходимо подчеркнуть, что при сочетании препарата с аминогликозидами in vitro инактивируется действие последних.

По данным Г.Л.Гуревича и Д.А.Ветушко (БелНИИПиФ, 2001), амоксициллин с клавулановой кислотой можно рекомендовать как средство выбора на первых этапах комплексной терапии при остропрогрессирующем специфическом процессе, а также при длительном лечении пациентов с мультирезистентностью к большинству основных и резервных противотуберкулёзных препаратов.

В настоящее время проходят апробацию первые представители нового класса (З-лактамных антибиотиков - карбапенемы (имипен, тиенам). Тиенам ингибирует синтез клеточной стенки бактерий и оказывает бактерицидное действие против широкого спектра грамположительных и грамотрицательных патогенных микроорганизмов - как аэробных, так и анаэробных. Имеются данные о чувствительности к препарату М. fortuitum, M.smegmatis; in vitro показано, что тиенам проявляет синергизм с аминогликозидами в отношении некоторых изолятов Pseudomonas aeruginosa.

МБТ относятся к числу грамположительных хемоорганотропных аэробных бактерий и обладают большими адаптивными способностями к выживанию при низких концентрациях кислорода. Это свойство возбудителя было положено в основу тестирования метронидазола и некоторых нитроимидазолов. Известно, что последние легко проникают в бактериальную клетку и связываясь с ДНК, нарушают процесс репликации, оказывая противопротозойное и противомикробное действие. В настоящее время предлагается назначать метронидазол больным с множественной лекарственной устойчивостью.

Таков небольшой перечень препаратов, сравнительно недавно нашедших применение у пациентов с преимущественно деструктивными и нередко прогрессирующими резистентными формами туберкулеза легких. Одни из них заняли прочное место в комплексных схемах (производные рифампицина, канамицина, фторхинолоны), другие пока внедряются и проходят клиническую апробацию (амоксиклав, азитромицин, карбапенемы и др.), однако она ограничена дефицитом финансовых средств противотуберкулёзных учреждений.

Следует подчеркнуть, что химиотерапия при туберкулезе отличается от общепринятых способов применения различных АБП при других острых и хронических инфекциях. Туберкулостатическое лечение приходится проводить систематически и длительно. Это связано с биологическими характеристиками МБТ, значительной распространенностью и выраженностью специфических и неспецифических тканевых повреждений. Существенную роль играет также низкая скорость репаративных процессов, особенно при хронических формах болезни. Те же причины определяют и другое условие эффективности лечения - необходимость комбинирования туберкулостатиков с различными патогенетическими средствами, способствующими росту сопротивляемости организма инфекции. Здесь во фтизиатрии также наметились новые тенденции. По мнению некоторых авторов, использование интерферонов и особенно уинтерферона, а также интерлейкинов 12 и 2 может оказаться перспективным методом повышения иммунобиологического статуса больного.

Серьёзные исследования в области туберкулеза проводятся в США в Национальном институте аллергии и инфекционных заболеваний и центрах контроля и профилактики заболеваний. Изучается безопасность, микробиологическая и иммунологическая активность рекомбинанта человеческого интерлейкина-2 у ВИЧ-негативных лиц. Совместно с японскими учеными определяется роль пептидореактивных γ, σ-Т-клеток, внутриклеточного иммунитета, а также исследуется оболочка микобактерий как возможный объект действия новых противотуберкулёзных препаратов.

Кроме того, проводится апробация нового орального противотуберкулезного средства рифалазила в сочетании с изониазидом, тестируется безопасность и бактерицидная активность препарата KRM-1648 (рифалацил) у взрослых бацилловыделителей.

Многие эксперименты сегодня сконцентрированы на изучении активности адгезивных молекул, способов передачи генетической информации, молекулярных механизмов развития лекарственной устойчивости. При решении этих задач можно ожидать создания новых высокоэффективных противотуберкулезных препаратов.

(Коровкин В.С., БелМАПО. Журнал "Медицинская панорама" № 9, ноябрь 2002)

Наш сайт трудно найти в Яндексе, рекомендуем добавить его в закладки: