История создания и классификация ингибиторов АПФ


Предпосылки для создания ингибиторов АПФ были заложены в конце XIX в. В 1898 г. R. Tigerstedl и P. Bergman в эксперименте установили повышение АД при введении почечного экстракта. Содержащееся в этом экстракте вещество с гипертензивным действием они назвали ренином. В 1934 г. P. Goldblat et al. показали, что при сужении почечной артерии развивается гипертония, связанная с увеличением секреции ренина. В последующие годы было установлено, что ренин является ферментом, необходимым для образования ангиотензина. В 1958 г. была доказана связь системы ренин-ангиотензин с секрецией альдостерона и регуляцией гомеостаза воды и натрия. Позже представления о роли этих факторов в развитии АГ и ХСН были расширены.

В 70-х гг. изучались пути воздействия на ангиотензин II с тем, чтобы достичь эффекта вазодилатации и снижения АД при наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваниях.

Первый ингибитор АПФ - тепротид - был создан в 1971 г. в лаборатории фирмы «Squibb». Он был синтезирован из яда гремучей змеи Bothrops Jararca, но из-за высокой токсичности, кратковременности действия, внутривенного пути введения не получил распространения в клинической практике. Разработка новых ингибиторов АПФ была продолжена D. Gusman и М. Ondetti; в 1975 г. в той же лаборатории был синтезирован первый оральный препарат - каптоприл. Год спустя была опубликована первая статья об успешном клиническом использовании каптоприла при АГ.

В настоящее время создано около 50 препаратов группы ингибиторов АПФ, показания к применению которых постоянно расширяются.

Общепринятой классификации ингибиторов АПФ до сих пор не существует. Наибольшей популярностью пользуется химическая классификация, согласно которой препараты подразделяются на четыре основных класса в зависимости оттого, какая химическая группа в их молекуле связывается с атомами цинка в активных центрах АПФ.

Выделяют средства, содержащие

  • сульфгидрильную группу (каптоприл, метиоприл, зофеноприл);
  • карбоксиалкильную группу (эналаприл, рамиприл, спираприл, лизиноприл);
  • фосфинильную группу (фозиноприл, церонаприл);
  • гидроксамовую группу (идраприл).

Необходимо отметить, что основные фармакокинетические и фармакодинамические свойства препаратов не зависят оттого, какая именно химическая группа взаимодействует с активными центрами АПФ.

L. Opie (1994) разделил ингибиторы АПФ по фармакокинетическомудействию:

  • I класс - липофильные лекарства (каптоприл);
  • II класс - липофильные пролекарства: подкласс IIА - препараты, активные метаболиты которых выводятся преимущественно через почки (квинаприл, периндоприл, эналаприл); подкласс IIВ - препараты, активные метаболиты которых имеют два основных пути элиминации (рамиприл, спираприл, фозиноприл);
  • III класс - гидрофильные лекарства (лизиноприл, церонаприл).

Биологической активностью обладают четыре ингибитора АПФ - каптоприл, лизиноприл, церонаприл, либензаприл. Все остальные препараты данной группы являются неактивными веществами или пролекарствами. Лишь после всасывания в желудочно-кишечном тракте в результате гидролиза они превращаются в активные диацидные метаболиты.

По продолжительности клинического эффекта ингибиторы АПФ делятся на 3 группы:

  • короткого действия - необходимо назначать 2-3 раза в сутки (каптоприл, метиоприл);
  • средней продолжительности - следует принимать не менее 2-х раз в сутки (эналаприл, зофеноприл);
  • длительного действия - в большинстве случаев принимают 1 раз в сутки (лизиноприл, спираприл, периндоприл).

Фармакокинетика активных ингибиторов АПФ неодинакова. В то время как липофильный каптоприл частично метаболизируется в печени с образованием биологически активных метаболитов, гидрофильные ингибиторы АПФ выводятся почками в неизмененном виде.

Фармакокинетика пролекарственных форм также различна. Степень липофильности в значительной мере влияет на всасываемость в желудочно-кишечном тракте. Помимо того, системная биодоступность препаратов определяется скоростью и выраженностью их деэстерификации (табл. 2).

Таблица 2.
Основные фармакокинетические параметры ингибиторов АПФ

Препарат Максимальная концентрация / период полувыведения, ч Пути элиминации, печень-почки,% Биодос-
тупность натощак / во время еды, %
Связь с бел-
ками плаз-
мы, %
Каптоприл 1/3 50-50 75/35 25-30
Эналаприл 4/1 60-40 60/60 50
Лизиноприл 6/12 100 25/25 5
Рамиприл 2/24 40-60 60/60 75
Фозиноприл 3/11,5 50-50 36/36 95
Трандолаприл 4-10/16-24 67-33 10/10 94
Периндоприл 3/5 20-80 65/65 20
Цилазаприл 2/9 100 60/50 30-60
Моэксприл 1,5/7 60-40 13/3 50

Печень - основное место биотрансформации неактивных ингибиторов АПФ в активные метаболиты, поэтому тяжелые заболевания печени могут оказывать существенное влияние на их фармакокинетику.

Главный путь элиминации трех активных ингибиторов АПФ и активных метаболитов большинства пролекарственных форм - почечная экскреция, поэтому при почечной недостаточности терапию рекомендуется начинать с более низких доз. Несколько препаратов выводятся не только мочевыделительной системой, но и через кишечник. При почечной недостаточности более безопасны средства с двумя путями элиминации.

Ингибиторы АПФ различаются по силе связывания с АПФ. Активные метаболиты квинаприлат, цилазаприлат, рамиприлат сильнее других подавляют активность АПФ.

=================
Вы читаете тему:
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента при лечении сердечно-сосудистых заболеваний

1. Механизм действия и эффекты ингибиторов АПФ.
2. История создания и классификация ингибиторов АПФ.
3. Влияние ингибиторов АПФ на дисфункцию эндотелия.
4. Ингибиторы АПФ и артериальная гипертензия.
5. Ингибиторы АПФ и инфаркт миокарда.
6. Ингибиторы АПФ и хроническая сердечная недостаточность.

Бова А. А., Трисветова Е. Л. БГМУ.
Опубликовано: "Медицинская панорама" № 8, октябрь 2003.

Наш сайт трудно найти в Яндексе, рекомендуем добавить его в закладки: