Место и роль бета-адреноблокаторов в терапии ХСН

Начало: бета-адреноблокаторы в лечении хронической сердечной недостаточности.

Как было показано выше, на ряд основных факторов риска развития ХСН, в частности артериальной гипертензии, можно эффективно воздействовать по-разному. Просто добиться целевого уровня АД и стойко его удерживать - проблема небольшая, но что необходимо выбрать из множества практически равновесомых по своему действию на АД антигипертензивных средств, чтобы предупредить или замедлить процесс ремоделирования сердечной мышцы и сосудов?

Со времени первого ошеломляющего по положительному результату опыта применения бета-адреноблокаторов (алпренолола и проктолола) у больных с рефрактерной формой ХСН (Waagstein F. и соавт., 1975) за прошедшие годы было опубликовано большое количество корректно проведенных исследований, подтвердивших эффективность бета-адреноблокаторов у больных с ХСН (Anderson J. L. и соавт., 1985, 1991; Bristow M. R. и сoaвт., 1994; CIBIS, 1994; Eichhorn Е. J. и соавт., 1990; Engetlmeier R. S. и соавт., 1985; Erlebacher J. A. и соавт., 1993; Fisher M. L. и соавт., 1994; Packer М. и соавт., 1996; CIBIS-II, 1999; RESOLVD, 2000; MERIT-HF, 1999 и др.). Метаанализ 16 рандомизированных исследований Bouzamondo А. и соавт., 2001) и ряд итоговых научных обзоров (Sharpe N., 1998; Bristow М. R., 2000; Lonn Е., Kelvie R., 2000) убедительно свидетельствуют, что ряд бета-адреноблокаторов снижают смертность при ХСН, значительно улучшают отдаленный прогноз и повышают качество жизни пациентов, в том числе лиц с низкой фракцией выброса (Califf R. М., O'Connor С. М., 2000).

Ранее существовавшие представления о патогенезе ХСН и ее основных клинических проявлениях (одышка, слабость, отеки и т. д.) базировались на том, что основа этих нарушений обусловлена гемодинамической недостаточностью. Поэтому с годами сформировалось два направления, целью которых являлось:
а) усиление сократительной способности сердца;
б) разгрузка периферического кровообращения.
Реализация первой задачи осуществляется с помощью применения лекарств с положительным инотропным эффектом, вторая - путем применения лекарств с сосудорасширяющим действием.

Классический препарат с положительным инотропным эффектом дигоксин не увеличивает продолжительность жизни пациентов (но улучшает качество их жизни, снижает количество регоспитализаций по поводу ухудшения течения СН), а в некоторых ситуациях даже повышает смертность (DIG, 1997; Lindsay S. J. и соавт. 1999). Ряд негликозидных кардиотоников, например милринон, — ослабляя клинические проявления ХСН, существенно ухудшают прогноз (Packer М., Leier С. V., 1987).

Гемодинамическая разгрузка (диуретики, периферические вазодилататоры) вызывают благоприятный клинический эффект. Вместе с тем, диуретики нередко достаточно быстро, буквально на глазах кардиолога стационара, улучшая клиническое течение ХСН даже очень тяжелых пациентов с выраженной задержкой жидкости в тканях, не повышают выживаемость больных и не замедляют прогрессирование ХСН (Consensus recommendation, 1999), как и периферические вазодилататоры.

В настоящее время основные принципы медикаментозного лечения ХСН претерпели радикальные изменения, когда на смену гемодинамической концепции патогенеза ХСН пришла новая — нейрогуморальная модель заболевания. Суть участия ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой систем (РААС и САС) в становлении и прогрессировании ХСН состоит в следующем.

Чрезмерная активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, сопровождаемая, прежде всего, значительным повышением плазменного ангиотензина-II — этого мощного вазоконстриктора, сопровождается задержкой натрия и воды, повышением периферического сопротивления, рядом других негативных явлений, в том числе повреждениям органов — мишеней, например, ремоделированию сердца (гипертрофии левого желудочка, аритмии, апоптозу миоцитов, ишемии и фиброзу миокарда). При ХСН наблюдается чрезмерная активация и симпатоадреналовой системы. При этом ведущая роль в повреждении мышцы сердца принадлежит норадреналину, который является независимым предиктором смерти больных с ХСН. Высокий уровень адреналина приводит к следующим эффектам:

1. Увеличению возбудимости клеток миокарда, следствием чего легче, чем у здоровых, вызываются различные нарушения ритма (вплоть до фатальных), а неадекватный рост числа сердечных сокращений (ЧСС) ведет к укорочению диастолы, т.е. периода «отдыха», восстановления сердца.
2. Провокации ишемии, ее рецидивам.
3. Дисфункции, некрозу и апоптозу миоцитов, в частности, вследствие увеличения оксидантного стресса.
4. Ухудшению гемодинамики при нарушении как систолической функции левого желудочка, так и его диастолического наполнения.
5. Перегрузке кардиомиоцитов кальцием (Са²⁺), что в итоге может привести к их гибели (некрозу).
6. Гипертрофии миокарда.
7. Изменению чувствительности и количества активных бета-рецепторов в миокарде и сдвиг соотношения бета-1/бета-2 в сторону бета-2-рецепторов.
8. Стимуляции вазоконстрикторных и антидиуретических нейрогуморальных систем.

Иными словами, появились теоретические предпосылки к применению таких лекарственных препаратов, которые обладают способностью нивелировать негативные эффекты гиперактивации симпатоадреналовой системы, отмеченные выше.

Рассмотрим некоторые, наиболее важные для понимания кардиолога потенциальные возможности применения бета-адреноблокаторов для лечения больных с ХСН. Продолжительное повышение концентрации катехоламинов приводит к существенному снижению чувствительности бета-1 рецепторов к действию бета-агонистов, посредством которых реализуется возможность миокарда к усилению систолической функции левого желудочка. Процесс перестройки рецепторного аппарата, возникающий в результате хронического воздействия избытка норадреналина, сопровождающийся существенным снижением количества бета-1 рецепторов, носит название "down regulation". Он происходит вследствие того, что рецепторы связаны с молекулами норадреналина. При этом развивается парадоксальная ситуация: на фоне избытка норадреналина сократительная функция миокарда не увеличивается, а падает, причем в снижение сердечного выброса вносит свой вклад и укороченная диастола, обусловленная увеличением ЧСС.

Иная ситуация: кардиомиопатия перегрузки. В. Ю. Мареев (2000, 2002) излагает ее следующим образом. Представим себе, что больной перенес острый инфаркт миокарда, после которого 30% миокарда — это рубец. 70% оставшихся в живых миоцитов должны взять на себя функцию погибших (рис. 4).

Поскольку сократимость миоцитов реализуется через стимулятор мышечного сокращения — кальций (Са²⁺), компенсаторное усиление сократимости оставшихся в живых миоцитов будет происходить в условиях не только повышенной активности нейрогормонов, но и повышения потребления кислорода (O₂), а так же их переполнения кальцием. Параллельно происходит компенсаторная гипертрофия и увеличение массы кардиомиоцитов, что сопровождается ухудшением диастолической функции сердца. Ввиду того, что всем кардиомиоцитам, способным к сокращению, недостаточно кислорода, часть их впадает в «спячку» (гибернацию) для того, чтобы отдать его для активно работающей части миоцитов. Сами же они живы, очень экономно потребляют кислород и активно не сокращаются. Активные же миоциты гиперконтрактильны, быстро гипертрофируются, плохо отвечают на стимуляцию, электрически нестабильны, т. е. способны к аритмическому ответу на стимуляцию.

В эру гемодинамической модели патогенеза развития ХСН единственно правильным решением казалось использование лекарств, повышающих сократимость миокарда (например, сердечных гликозидов — СГ). Насколько же это патогенетически оправдано?

Далее: патогенические аспекты применения сердечных гликозидов и бета-адреноблокаторов у больных с ХСН.