Место статинов в лечении диабетической нефропатии

Общеизвестен неутешительный факт увеличения из года в год количества больных сахарным диабетом во всех странах мира. Этот недуг коварен развитием как макро-, так и микрососудистых осложнений. Риск сердечно-сосудистой смертности у больных сахарным диабетом в 2 раза выше, чем у лиц без диабета. Диабетическое поражение почек является причиной летального исхода у значительного количества больных с сахарным диабетом. Частота диабетической нефропатии, по данным различных авторов, колеблется от 10 до 54% среди всех больных сахарным диабетом. Больные СД занимают ведущее место среди пациентов с терминальной уремией, а в некоторых развитых странах такие больные составляют больше половины всех диализных больных, часть из которых поступает в центры трансплантации почки для хирургического лечения. Появление клинических признаков поражения почек означает наступление грубых и необратимых изменений в структуре нефрона и интерстиции, а также свидетельствует об относительно малой эффективности терапевтических мероприятий.

Патогенез диабетической нефропатии является мультифакториальным. Долгое время диабетическую нефропатию относили к неиммунным и невоспалительным поражениям почек. Основное место в развитии этого осложнения по-прежнему отводится гипергликемии и гемодинамическим факторам, которые ведут к специфическим для диабета изменениям капилляров и артериол почек, дегенеративным изменениям канальцев. Не последняя роль в патогенезе диабетической нефропатии отводится повреждающему действию дислипидемии. Давно известно, что с появлением протеинурии и гипоальбуминемии компенсаторно появляются или усугубляются имеющиеся нарушения в обмене липидов. В патогенезе дислипидемии при СД 2 типа участвуют такие факторы, как инсулинорезистентность и развивающийся с течением времени дефицит инсулина.

Особенностями дислипидемии при СД 2 типа является преобладание гипертриглицеридемии вследствие избыточного поступления в кровоток неэстерифицированных жирных кислот, а также снижение уровня холестерина ЛПВП. По данным различных исследований, встречаемость различных вариантов дислипидемии среди больных СД 2 типа составляет от 20 до 68%. В ряде научных работ показано, что свободные жирные кислоты связываются с альбумином, фильтруются через почечные клубочки и реабсорбируются в проксимальных канальцах. Свободные жирные кислоты в проксимальных почечных канальцах связываются с белком и транспортируются в митохондрии. Степень увеличения уровня этого протеина коррелирует со степенью тяжести диабетической нефропатии.

В настоящее время установлено влияние воспаления на развитие диабетического нефросклероза. В серии работ, выполненных в последнее десятилетие, установлен факт увеличения числа мононуклеарных лейкоцитов в клубочках и интерстиции почек у животных с экспериментальным сахарным диабетом. Установлено, что количество мононуклеарных клеток возрастает уже в первые недели после развития сахарного диабета. При этом темпы аккумуляции макрофагов зависят от уровня гликемии и наличия артериальной гипертензии.

Макрофагальная инфильтрация обнаружена и у больных сахарным диабетом. Участие макрофагов в развитии склеротических процессов реализуется посредством секреции провоспалительных цитокинов и факторов роста. Полагают, что воспалительные реакции при диабете являются вторичными по отношению к гипергликемии и другим нарушениям метаболизма, но они вносят существенный вклад в развитие патологического процесса и заслуживают особого внимания в плане медикаментозной коррекции. В связи с выдвинутой концепцией появились работы, свидетельствующие о диагностической значимости маркеров хронического воспаления при диабетической нефропатии. Показана связь между уровнем острофазовых белков и степенью диабетического поражения почек. У больных СД 2 типа установлена корреляция между уровнем фибриногена и толщиной клубочковых базальных мембран.

Среди адгезивных белков наибольшее внимание привлекли ICAM-1. Уровень данного типа адгезивных белков зависит от выраженности нефропатии. Предпринимаются попытки связать развитие диабетической нефропатии с продукцией интерлейкинов. В этом отношении наиболее изучен интерлейкин-6: выявлена закономерность между повышением его уровня и альбуминурией. Приведенные данные косвенно подтверждают роль хронического низкоинтенсивного воспаления в формировании нефропатии у пациентов с сахарным диабетом.

С другой стороны, появился ряд сообщений о положительном влиянии терапии препаратами из группы статинов на течение диабетической нефропатии. Главным в фармакодинамике и клинических эффектах статинов считают гиполипидемическое действие, проявляющееся в снижении содержания атерогенных фракций липидов.

Множество других эффектов, прямо не связанных с гиполипидемическим действием, называют плейотропными. Они не вытекают из фармакодинамики статинов, но оказывают положительное влияние на течение болезни. Ряд плейотропных эффектов реализуется через липидзависимый механизм. К ним относятся: уменьшение дисфункции эндотелия, противовоспалительный и антиоксидантный эффекты, снижение активации и пролиферации макрофагов, антитромботический и антиангиогенный эффекты, эффект стабилизации и обратного развития атеросклеротической бляшки. Как показал эксперимент, большинство этих эффектов достигалось при использовании низких доз статинов, которые не оказывали существенного влияния на уровень липидов крови. При использовании статинов описаны и нелипидобусловленные плейотропные эффекты, а именно: антиаритмический и иммунодепрессивный эффекты, предотвращение остеопороза, предотвращение болезни Альцгеймера и др.

Терапия статинами приводит к замедлению процессов пролиферации, повышает апоптоз и усиливает фибринолитическую активность в клетках почечных канальцев. Использование статинов приводит к уменьшению хронического воспаления в сосудистой стенке почечных клубочков. По аналогии, противовоспалительные эффекты статинов в почках могут иметь огромное значение для нефропротекции. Согласно экспериментальным данным, церивастатин снижает экспрессию ICAM-1, макрофагальную инфильтрацию клубочков и препятствует росту альбуминурии на ранних стадиях ДН у крыс со стрептозоциновым диабетом.

Исходя из сказанного выше, цель настоящего исследования состояла в оценке влияния препарата аторвастатина (трована) у больных СД 2 типа на течение диабетической нефропатии. Мы наблюдали 20 пациентов СД 2 типа (12 мужчин и 8 женщин) в возрасте 53,3 ± 2,3 года в течение 12 недель. Средняя длительность заболевания составила 10,2 ± 2,2 года.

У всех больных, включенных в исследование, выявлена диабетическая нефропатия, соответствующая стадии выраженных клинических проявлений по классификации Mogensen («выраженная нефропатия»). Эта стадия нефропатии характеризуется наличием протеинурии, стойкой артериальной гипертензии, нормальной или умеренно сниженной скоростью клубочковой фильтрации не менее 50 мл/мин, умеренной азотемией или отсутствием таковой.

В качестве сахароснижающей терапии больные получали базис-болюсную инсулинотерапию генно-инженерными инсулинами в дозе 0,75 ЕД/кг массы тела. К моменту включения в исследование базис-болюсная инсулинотерапия проводилась у 17 из 20 больных, остальным пациентам указанный вид сахароснижающей терапии назначили в стационаре. Средний уровень гликемии натощак составил 7,8 ± 0,42 ммоль/л, среднее значение постпрандиальной гликемии соответствовало 9,89 ± 0 ммоль/л; уровень гликированного гемоглобина HbA₁c — 7,6 ± 0,05%.

У всех больных отмечался повышенный уровень артериального давления. В качестве гипотензивной терапии пациенты получали препараты из группы блокаторов ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальциевых каналов или β-адреноблокаторы, а также мочегонные препараты. К моменту включения в исследование средний уровень систолического артериального давления составил 130 ± 14, диастолического давления — 93 ± 9 мм. рт. ст.

Липидный статус включенных в исследование больных характеризовался дислипидемией смешанного типа. В клинической картине диабетической нефропатии присутствовал в той или иной степени отечный синдром — от легкой пастозности конечностей до выраженной отечности голеней.

Средняя масса тела составила 84,2 ± 3,0 кг, индекс массы тела (ИМТ) — 29,5 ± 1,3 кг/м², и соотношение окружность талии/ окружность бедер (ОТ/ОБ) — 0,96 ± 0,01.

Все пациенты принимали аторвастатин (трован) в дозе 20 мг в сутки в течение 12 нед. Протокол обследования включал стандартный опрос, физикальный осмотр, антропометрическое обследование, а также выполнение лабораторных исследований. Лабораторные исследования проводили в сыворотке венозной крови, взятой утром натощак после 12-часового голодания. Исходно, а также через 12 нед. терапии аторвастатином определяли уровень общего ХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, ТГ. Оценивался ряд биохимических показателей сыворотки крови (мочевина, креатинин, АСАТ, АЛАТ). Определялся уровень протеинурии. Оценивалась скорость клубочковой фильтрации по клиренсу креатинина.

Концентрацию общего ХС и ТГ, креатинина, АСАТ, АЛАТ в сыворотке крови определяли ферментативным методом с помощью наборов реагентов фирмы Diasys на биохимическом анализаторе «Hitachi 912». Уровень ХС ЛПВП определяли тем же методом, что и уровень общего ХС, после осаждения из сыворотки ЛПНП фосфорно-вольфрамовой кислотой. Содержание ХС ЛПНП вычисляли по формуле (Friedwald et al.): ХС ЛПНП = ХС − (ТГ: 2,2 + ХС ЛПВП). Индекс атерогенности (ИА) рассчитывали по формуле (ХС — ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП. Содержание глюкозы в крови исследовали ферментативным глюкозооксидазным методом. Уровень гликированного гемоглобина фракции А1с (HbA1c) определяли методом электрофореза.

Полученные результаты обрабатывались методом вариационной статистики с оценкой достоверности по критерию Стьюдента с помощью разработанного комплекса программ по введению базы данных и статистическому расчету показателей среднего арифметического, стандартной ошибки среднего арифметического в табличном процессоре Excel-5.0 операционной среды Windows, а также прикладной программы Stadia. Различия между двумя средними величинами считали достоверными при р

В результате проведенного лечения исходно нарушенные показатели липидотранспортной системы достоверно улучшились после назначения аторвастатина (табл. 1). Выявлено достоверное уменьшение уровня общего ХС (р 0,05). В результате проведенного лечения достоверно снизился показатель атерогенности сыворотки крови ИА (р

Таблица 1.
Динамика показателей липидтранспортной системы на фоне лечения трованом

* р ** р *** р

При индивидуальном анализе выявлена нормализация уровней ТГ у 15 пациентов (74%), ХС ЛПНП — у 18 (90%) после 12-недельного лечения трованом в дозе 20 мг в сутки. Таким образом, согласно результатам нашего наблюдения, терапия трованом в дозе 20 мг в сутки на протяжении 12 нед. приводит к достоверному улучшению показателей липидтранспортной системы. Динамика биохимических показателей сыворотки крови представлена в табл. 2.

Таблица 2.
Динамика лабораторных показателей сыворотки крови в процессе лечения аторвастатином (трованом)

* р

В процессе проведенного лечения отмечено улучшение азотовыделительной фунции почек. Достоверно снизился уровень мочевины и креатинина (р 0,05). Намечена тенденция к снижению уровня протеинурии с 2,3 ± 0.22 до 1,5 ± 0,52 г/л (р > 0,05).

Наиболее существенным клиническим проявлением положительного эффекта лечения аторвастатином явилось снижение потребности в гипотензивных препаратах для достижения целевого уровня артериального давления. Не менее важным оказалось и то обстоятельство, что значительно уменьшились проявления отечного синдрома и снизилась потребность в мочегонных препаратах.

Таким образом, в проведенном нами наблюдении за пациентами СД 2 типа с дислипидемией и диабетической нефропатией убедительно продемонстрировано, что снижение значений ТГ, ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП сопровождалось улучшением показателей азотовыделительной функции почек и клиническим улучшением состояния включенных в исследование больных.

Выводы

1. Трован является эффективным препаратом для коррекции смешанной дислипидемии у больных СД 2 типа.
2. Коррекция дислипидемии с помощью трована сопровождалась улучшением показателей азотовыделительной функции почек у больных с диабетической нефропатией в стадии выраженных клинических проявлений.
3. В процессе лечения аторвастатином (трован) наблюдался регресс отечного синдрома и уменьшение потребности в мочегонных препаратах.

Холодова Е. А., Короленко Г. Г.
Белорусская медицинская академия последипломного образования; 10-я городская клиническая больница, г. Минск.
Опубликовано: «Медицинская панорама» № 5, апрель 2008.