Гиперплазия эндометрия является одной из основных форм патологических пролиферативных изменений слизистой оболочки матки, которые могут возникать самостоятельно или сочетаться с другой патологией, появляться на фоне многих соматических и гинекологических заболеваний. В последние годы отмечается рост гиперпластических процессов эндометрия, что связано с неблагоприятной экологической обстановкой, с ростом числа хронических соматических заболеваний, с увеличением продолжительности жизни женщины.
Эндометрий представляет собой ткань, высокочувствительную к гормональным изменениям, происходящим в женском организме. К факторам риска развития патологических пролиферативных изменений в слизистой оболочке матки относятся:
- хроническая ановуляция,
- гормонально активные опухоли яичников,
- нарушение жирового обмена,
- сахарный диабет,
- болезнь Иценко-Кушинга,
- синдром поликистозных яичников
- и другие состояния, обусловленные инсулинорезистентностью.
Кроме того, гиперплазия эндометрия способствуют нарушения тканевой рецепции, иммунного статуса, патология щитовидной железы и гепатобилиарной системы.
В 1994 г. Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) принята классификация гиперплазии эндометрия, основанная на рекомендациях ведущих гинекологов и патоморфологов: гиперплазия эндометрия разделяется на гиперплазию без клеточной атипии и гиперплазию с клеточной атипией. В каждой группе выделяют простую и сложную (комплексную) гиперплазию в зависимости от выраженности пролиферативных процессов в эндометрии.
Классификация ВОЗ
1.1. Гиперплазия эндометрия - пролиферация эндометриальных желез без цитологической атипии:
1.1.1. Простая гиперплазия эндометрия соответствует железисто-кистозной гиперплазии, принятой ранее.
1.1.2. Комплексная или сложная (аденоматоз) гиперплазия эндометрия соответствует атипической гиперплазии эндометрия I степени, отличается от простой гиперплазии эндометрия структурной перестройкой желез и пролиферацией желез эпителия.
1.2. Атипическая гиперплазия эндометрия - пролиферация эндометриальных желез с признаками цитологической атипии:
1.2.1. Простая атипическая гиперплазия эндометрия соответствует атипической гиперплазии эндометрия II степени и отличается выраженной пролиферацией железистого эпителия без признаков клеточного и ядерного полиморфизма.
1.2.2. Комплексная, или сложная, атипическая гиперплазия эндометрия аналогична атипической гиперплазии эндометрия III степени и имеет признаки клеточного и ядерного полиморфизма наряду с дезорганизацией эпителия эндометриальных желез.
Ведущее значение в развитии патологических пролиферативных изменений в эндометрии отводится гормонам, в первую очередь эстрогенам, которые участвуют в метаболизме клеток эндометрия, стимулируют их рост и митотическую активность.
Следует выделить основные этиологические факторы абсолютной или относительной гиперэстрогении в различные возрастные периоды жизни женщины, которые необходимо учитывать при выборе лечебной тактики.
В период полового созревания к развитию гиперпластических процессов эндометрия, ввиду атрезии фолликулов, в основном приводят ановуляторные циклы, связанные с дискоординацией гипоталамо-гипофизарной активности, длительно сохраняющейся нестабильностью частоты и амплитуды выброса гонадолиберина, что способствует неполноценной выработке фолликулостимулирующего гормона. В связи с этим во многих циклах фолликулы подвергаются атрезии раньше, чем достигнут стадии, соответствующей овуляции. Продукция эстрадиола при этом монотонна (относительная гиперэстрогения), наблюдается дефицит прогестерона. Это приводит к неполноценной пролиферации эндометрия (эпителий пролиферирует, а строма отстает) с последующим развитием железисто-кистозной или аденоматозной гиперплазии.
В репродуктивный период нормальный овуляторно-менструальный цикл обеспечивается координированным по интенсивности и времени функционированием многоуровневой регуляторной системы. В репродуктивный период к гиперэстрогении могут приводить:
- гиперпролактинемия, психоэмоциональный стресс, гипоталамические нарушения, голодание и др., в результате чего происходит дисфункция гипоталамо-гипофизарной системы;
- нарушение механизма обратной связи, когда в середине цикла не происходит активизация выброса лютеинизирующего гормона (ЛГ), а значит и овуляция;
- локальные изменения в яичниках (фолликулярные кисты, стромальная гиперплазия, поликистоз яичников и др.).
В пре- и перименопаузе ановуляторные циклы связаны с возрастным нарушением гипоталамо-гипофизарной активности. В этот возрастной период меняется частота и интенсивность выброса гонадолиберина, соответственно изменяется выделение фолликулостимулирующего гормона и его влияние на яичники: в середине цикла недостаточный уровень эстрогенов не способствует стимуляции лютеинизирующего гормона, который инициировал бы овуляцию. В прекращении овуляции также имеет значение истощение фолликулярного аппарата ввиду физиологических возрастных изменений.
Кроме того, некоторые авторы указывают на роль в развитии гиперплазии эндометрия повышенной активности коры надпочечников у женщин в постменопаузе.
Преморбидным фоном в развитии гиперпластических процессов эндометрия нередко отмечаются эндокринные нарушения, что позволило Я. В. Бохману выдвинуть концепцию двух патогенетических вариантов гиперпластических процессов и рака эндометрия:
I - гормонозависимый, патогенетический вариант, встречается в 60-70% случаев наблюдений и характеризуется развитием гиперэстрогении на фоне нарушений жирового и углеводного обменов;
II - выявляется у 30-40% больных женщин, эндокринные и обменные нарушения не имеют значения в патогенезе заболевания.
Следует отметить, что нарушения овуляторно-менструального цикла при первом варианте часто связанны с инсулинорезистентностью. Причем гиперплазия эндометрия может развиться в любом возрасте, но чаще отмечается у женщин в пременопаузе. Некоторые особенности формирования этой патологии позволяют выделить ее в отдельный этиопатогенетический вариант развития гиперпластических процессов эндометрия.
Если ранее считалось, что гиперплазия эндометрия чаще развивается ввиду поликистоза яичников, ожирения, гиперандрогении, то в последние годы большинство исследований свидетельствует, что первичным звеном в развитии данной патологии является генетически унаследованная резистентность к инсулину, а поликистоз яичников, ожирение и гиперандрогения - проявления вторичные, к тому же они не всегда характерны для женщин с инсулинорезистентностью.
В настоящее время доказано, что резистентность к инсулину передается генетически по аутосомно-доминантному (ген Р450SCC) или полигенному типу наследования. Причем уровень инсулина повышается компенсаторно, в связи с недостаточным использованием его в тканях. Инсулинорезистентность тканей может быть обусловлена:
- наследственным дефицитом рецепторов инсулина;
- блокированием рецепторов инсулина инсулиноподобными факторами роста (IGF 1 и IGF 2), гиперпродукция которых передается по наследству или антиинсулиновыми антителами;
- наследственными дефектами в пострецепторной активности инсулина (нарушение процесса фосфорилирования аминокислоты серина, необходимой для метаболизма глюкозы).
Указанные генетические нарушения могут приводить к метаболическим, функциональным и структурным изменениям организма, проявляясь:
- снижением энергетической утилизации глюкозы и «сгоранием» жирных кислот;
- развитием гипергликемии и сахарного диабета 2-го типа;
- ожирением преимущественно «по мужскому типу» (абдоминальный тип ожирения, при котором жир преимущественно аккумулируется в брыжейке и сальнике);
- развитием артериальной гипертензии и коронарной болезни сердца;
- циркуляцией в повышенном количестве инсулина, который воздействует на инсулиноподобный фактор роста и инсулиновые рецепторы в яичниках, одновременно стимулирует множество яичниковых фолликулов, которые, персистируя, способствуют развитию поликистоза. При этом в них продуцируются андрогены (гиперандрогения), ароматизирующиеся в эстрогены (гиперэстрогения), что приводит к ановуляции и гиперплазии эндометрия;
- повышенной продукцией эстрона путем ароматизации андрогенов в избыточной жировой ткани;
- в печени повышенная секреция инсулина, подавляет продукцию глобулина, связывающего половые стероиды, что поддерживает избыточный уровень фракций эстрогенов и андрогенов.
К развитию гиперпластических процессов могут приводить заболевания щитовидной железы, гормоны которой являются модулятором действия эстрогенов на клеточном уровне. В настоящее время доказано, что дисбаланс тиреоидных гормонов способствует нарушению гисто- и органогенеза в гормональнозависимых структурах.
Гепатобилиарная патология может также стимулировать хроническую гиперэстрогению вследствие замедленной утилизации эстрогенов в печени, способствуя развитию гиперпластических процессов эндометрия.
Наряду с огромным значением эндокринных факторов в индуцировании патологических процессов в эндометрии, в последние годы важная роль отводится состоянию рецепторного аппарата матки. Доказано, что дефицит рецепторов прогестерона и/или эстрадиола изменяет чувствительность гиперплазированного эндометрия к введению гормональных препаратов, что ведет к неэффективности терапии. Согласно собственным исследованиям, лечение гиперплазии эндометрия гормональными препаратами дает положительный эффект только в 70% наблюдений, что соответствует частоте обнаружения рецепторов прогестерона в образцах ткани.
В последние годы с помощью гистохимических, иммунохимических и электронно-микроскопических методов исследований были уточнены и расширены представления о тканевом гомеостазе эндометрия как органа-мишени (табл.).
Таблица.
Некоторые аутокринно/паракринные факторы, продуцируемые в эндометрии
| Липиды | Простагландины Тромбоксан Лейкотриены |
| Цитокины | Интерлейкин-1 альфа Интерлейкин-1 бета Интерлейкин-6 Интерферон Колониестимулирующий фактор - 1 TNF-alfa (фактор, некротизирующий опухоли) LIF (фактор, ингибирующий лейкемию) |
| Пептиды | Пролактин Релаксин Ренин Эндорфин Эндотелин-1 Энзимы (протеазы и др.) Фибронектин Утероглобин Липокортин-1 Интегрин PHLF (фактор, подобный паратгормону) EGF (эпидермальный фактор роста) TGF-alfa (трансформирующий фактор роста альфа) TGF-heta (трансформирующий фактор роста бета) PDGF (эндотелиогенный фактор роста) IGF-1 и II (инсулиноподобные факторы роста) IGFBP 1-6 (шесть IGF связывающих протеинов) PDGF (эндотелиогенный фактор роста) FGF (фибробластогенный фактор роста) VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) |
Значение некоторых факторов, продуцируемых в эндометрии:
- Большинство рецепторов эстрогенов отмечается в железистом эпителии, причем максимальная их концентрация наблюдается в конце фолликулиновой фазы, с повторным увеличением в середине и конце лютеиновой фазы менструального цикла.
- Продукция факторов роста (EGF, TGF-alfa, TGF-beta, PDGF, IGF-I и IGF-II) стимулируется эстрогенами, которые оказывают непосредственное влияние на митозы и дифференциацию клеток эпителия и стромы в пролиферативную фазу менструального цикла.
- Эндотелин-1 продуцируется клетками эндотелия сосудов, железистого эпителия и стромы. Интенсивность продукции этого фактора регулируется уровнем содержания трансформирующего фактора роста бета (TGF-beta) и интерлейкина-1 альфа. Как сильнейший вазоконстриктор, эндотелин-1 способствует прекращению менструального кровотечения. Кроме того, этот фактор стимулирует митозы, способствуя эпителизации эндометрия, а также стимулирует продукцию окиси азота (NO) и простациклина - вазодилататоров, которые уравновешивают или прекращают чрезмерную вазоконстрикцию.
- Простагландины в эндометрии продуцируются клетками эпителия и стромы. Интенсивность их продукции регулируется выработкой эстрогенов, а частично - и прогестерона. Максимум продукции простагландинов отмечается в поздней секреторной фазе цикла. Физиологический эффект, вызываемый преимущественно простагландином F2альфа, - это сокращения миометрия.
Кроме того, более подробно изучены аутокринно/паракринные факторы, продуцируемые в яичниках:
- рецепторы фолликулостимулирующего гормона;
- рецепторы лютеинизирующего гормона;
- активин;
- ингибин;
- фоллистатин;
- 2 инсулиноподобных фактора роста (IGF I и II);
- 6 IGF связывающих протеинов (IGFBP 1-6);
- рецепторы инсулиноподобных факторов роста;
- EGF (эпидермальный фактор роста);
- TGF-alfa (трасформирующий фактор роста альфа);
- TGF-heta (трасформирующий фактор роста бета);
- PDGF (эндотелиогенный фактор роста);
- FGF (фибробластогенный фактор роста);
- VEGF (фактор роста эндотелия сосудов);
- TNF-alfa (фактор, некротизирующий опухоли);
- бета-эндорфин;
- энзимы (гидроксилазы, протеазы и др.);
- система интерлейкинов;
- простагландины и др.
Их чрезмерная или несвоевременная продукция может вызвать различные нарушения овуляторно-менструального цикла и способствовать развитию гиперплазии эндометрия.
Роль факторов, продуцируемых в яичниках
Активин - это пептид, продуцируемый в гипофизе и гранулезном слое яичников (в основном - в раннюю фолликулиновую фазу цикла).
Локально в гипофизе активин:
- стимулирует развитие рецепторов гонадолиберина;
- стимулирует секрецию фолликулостимулирующего гормона.
Локально в яичниках активин:
- стимулирует развитие рецепторов фолликулостимулирующего гормона (в гранулезе яичников);
- повышает влияние фолликулостимулирующего гормона на ароматазу, стимулируя эстрогеногенез;
- подавляет андрогеногенез (в теке яичников).
Различают 3 вида активина:
- Активин А,
- Активин Б,
- Активин АБ.
Доказано, что накануне месячных повышается уровень активина А.
Ингибин - это пептид, продуцируемый в гипофизе и гранулезном слое яичников.
В начале фолликулиновой фазы фолликулостимулирующий гормон стимулирует продукцию ингибина в яичниках. Попадая из яичников в кровь, ингибин подавляет секрецию фолликулостимулирующего гормона гипофизом. Инсулиноподобный фактор роста (IGF) стимулирует, а эпидермальный фактор роста (EGF) подавляет продукцию ингибина.
Имеются 2 вида ингибина: А и Б.
Содержание ингибина Б в сыворотке крови коррелирует с изменениями продукции фолликулостимулирующего гормона: отмечается постепенное увеличение со 2-го по 6-й дни менструального цикла, затем постепенное его снижение с 7-го по 13-й дни с резким подъемом на 15-й день цикла (ввиду выброса ингибина Б из разорвавшегося фолликула), максимальное снижение этого фактора происходит в лютеиновую фазу менструального цикла. Максимальная концентрация ингибина А отмечается в середине лютеиновой фазы (на 20-24-й день).
Фоллистатин - это пептид, продуцируемый в гипофизе и гранулезном слое яичников. Он взаимодействует с активином, нейтрализуя активность последнего и, таким образом снижая синтез и секрецию фолликулостимулирующего гормона в гипофизе, регулирует эстрогеногенез в яичниках.
IGF (инсулиноподобный фактор роста) - продуцируется клетками теки и лютеинизированными клетками гранулезного слоя яичников. Стимулируют продукцию инсулиноподобного фактора роста фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона. Фолликулостимулирующий гормон подавляет синтез IGF связывающих белков и тем самым способствует активности инсулиноподобного фактора роста. В фолликулах содержится больше инсулиноподобного фактора-I, чем инсулиноподобного фактора-II, в клетках теки и гранулезного слоя яичников имеются только рецепторы инсулиноподобного фактора-I, а в лютеинизированных клетках гранулезного слоя яичников - только рецепторы инсулиноподобного фактора-II. IGF-II активизирует рецепторы как IGF-II, так и IGF-I, стимулируя пролиферацию гранулезного слоя, действие ароматаз (эстрогеногенез) и синтез прогестерона.
TGF-alfa (трансформирующий фактор роста альфа) - продуцируется клетками теки. Усиливает продукцию рецепторов лютеинизирующего гормона.
FGF (фибробластогенный фактор роста) - продуцируется фибробластами. Подавляет продукцию рецепторов лютеинизирующего гормона, подавляет эстрогеногенез, стимулирует митоз клеток гранулезного слоя яичников, ангиогенез и активность тканевого активатора плазминогена.
TNF-alfa (фактор, некротизирующий опухоли) - продуцируется макрофагами. Принимает участие в процессах атрезии фолликулов и в лютеолизе желтого тела.
Простагландины в яичниках необходимы для обеспечения экспульсии овоцита во время овуляции, поэтому назначение при ановуляторных циклах нестероидных противовоспалительных средств, обладающих антипростагландиновой активностью, нерационально.
В медицинских публикациях последних лет все чаще указывается на воспалительный генез гиперпластических процессов эндометрия. По мнению Табакман Ю. Ю. (1987), каждый трофичный орган легко может быть подвержен влиянию различных неспецифических раздражителей, приводящих к формированию как очаговой пролиферации, так и диффузной гиперплазии эпителия и стромы.
Появляются данные о роли иммунной системы в патогенезе гиперпластических процессов эндометрия. В своих работах Вихляева Е. М. рекомендует оценивать иммунный статус у женщин репродуктивного возраста с учетом характера менструальной функции, а у женщин в пери- и постменопаузе - в соответствии с гормональными нарушениями. Согласно проведенным исследованиям, изменения в иммунной системе в большей степени выражены у женщин с гиперплазией эндометрия на фоне метаболических нарушений. Состояние Т-клеточного звена иммунитета у таких больных характеризуется снижением уровня Т-лимфоцитов с одновременным повышением хелперно-индукторной и снижением супрессорно-цитотоксической субпопуляции клеток. Нарушения в В-клеточном звене иммунитета проявляются снижением уровня В-лимфоцитов на фоне повышения содержания иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов. У больных с гиперпластическими процессами эндометрия без метаболических расстройств изменения в иммунной системе проявляются повышением уровня Т-хелперов, снижением В-лимфоцитов на фоне усиления активности иммунных комплексов.
Учитывая вышеизложенное, патогенетический механизм развития патологической трансформации в слизистой оболочке матки следует рассматривать как сложный патофизиологический процесс, включающий все звенья нейроэндокринной системы.
Кириллова Е. Н. БГМУ.
Опубликовано: журнал «Медицинская панорама» № 5, апрель 2007 года.