Нуклеозидные аналоги при лечении хронического гепатита В. Ламивудин был первым нуклеозидным аналогом, продемонстрировавшим эффект при гепатите В. Мультицентровые исследования показывают, что длительное использование препарата (от 1 до 3-х лет) ведет к нормализации АЛАТ, снижению титра ДНК HBV или элиминации вируса, а также улучшает печеночную морфологию. Несомненным достоинством ламивудина является хорошая переносимость, что позволяет использовать его в педиатрической практике, при циррозе печени, аутоиммунных проявлениях, а также в качестве поддерживающей терапии.
Однако на фоне его применения возможно образование YMDD-мутантов, часть из которых резистентна к дальнейшему лечению ламивудином, в связи с чем изучается эффективность других противовирусных препаратов. Описаны 3 варианта мутаций в гене полимеразы (Р). Клинически резистентность к ламивудину выявляется обострением инфекции и определением ДНК HBV. M204V/1-мутации выявляются у 14-32% HBeAg-позитивных пациентов спустя год после лечения ламивудином. В мультицентровых исследованиях в Азии продемонстрировано повышение удельного веса мутантов спустя 1, 2, 3, 4, 5 лет терапии - 14, 38, 49, 66 и 69% соответственно.
Лечение ламивудином, также как и препаратами интерферона, эффективнее при более высокой активности патологического процесса, определяемой как по биохимическим, так и морфологическим данным.
Вследствие высокой частоты резистентных кламивудину штаммов создаются и апробируются другие противовирусные химио-препараты.
Фамвир (фамцикловир) - нуклеозидный аналог гуанина. Фамвир обладает низкой эффективностью при монотерапии гепатита В, однако исследования с его включением в комбинированные схемы продолжаются.
Adefovir dipivoxil (РМЕА), адефовир сертифицирован для лечения гепатита В в США и большинстве стран Европы. Рекомендуемая суточная доза для взрослых 10 мг/сутки, препарат принимают per os. При дозе для взрослых > 30 мг/сутки может отмечаться нефротоксичность.
В стадии клинических испытаний находятся препараты: Entecavir (BMS - 200475) - гуанозиновый аналог, Emtricitabine - нуклеозидный аналог, Qevudine - пиримидиновый аналог и группа препаратов Beta-L-nucleoside.
Препараты интерферона, ламивудин и адефовир могут быть стартовыми препаратами при лечении хронического гепатита В.
К достоинствам препаратов интерферона относится возможность определенной продолжительности лечения, пролонгированный ответ, отсутствие формирования мутантов на фоне терапии. Вместе с тем препараты интерферона дороги, вводятся парентерально, имеют много побочных эффектов.
Ламивудин используется один раз в сутки, перорально, хорошо переносится, однако образование YMDD-мутантов снижает его эффективность.
Adefovir dipivoxil также применяется один раз в сутки, перорально, хорошо переносится, при этом отсутствуют данные о формировании мутантов. Однако следует проанализировать возможность длительного использования препарата у пациентов с предрасположенностью к почечной недостаточности.
Схемы лечения хронического гепатита В. Последние исследования позволяют определять тактику противовирусной терапии исходя из уровня репликации HBV, стадии инфекционного процесса, биохимической активности и морфологических данных (табл. 3).
Таким образом, противовирусная терапия показана при вирусном гепатите В (HBeAg-позитивном или негативном) с повышенными показателями АЛАТ и/или при умеренном либо тяжелом гепатите, выявляемом с помощью биопсии. Важный критерий - уровень вирусной нагрузки.
Лечение препаратами интерферона хронического и затяжного гепатита В проводится по следующим схемам:
• α-интерферон 5-6 млн ME подкожно или внутримышечно 5 раз в неделю
• α-интерферон 9-10 млн ME подкожно или внутримышечно 3 раза в неделю
Таблица 3.
Рекомендации по лечению хронического гепатита В
| НВеА | ДНК HBV | АЛАТ | Тактика лечения |
| + | + | Норма | Низкая эффективность интерферонов, ламивудина, адефовираНаблюдение, проводить лечение при повышении показателей АЛАТ |
| + | + | Повышена | Интерфероны, ламивудин, адефовир |
| Ламивудин, адефовир - при отсутствии ответа на интерферон и у пациентов с противопоказаниями к интерферонам | |||
| Адефовир - у пациентов с резистентностью к ламивудину | |||
| - | + | Повышена | Интерфероны, ламивудин, адефовир Показана продолжительная терапия |
| Ламивудин, адефовир - при отсутствии ответа на интерферон и у пациентов с противопоказаниями к интерферонам | |||
| Адефовир - у пациентов с резистентностью к ламивудину | |||
| - | - | Норма | Лечение не рекомендуется |
| ± | + | Цирроз | Компенсированный: интерферон (тщательное мониторирование) |
| Декомпенсированный: ламивудин или адефовир Оптимальная терапия не уточнена |
|||
| Адефовир - у пациентов с резистентностью к ламивудину | |||
| Трансплантация печени | |||
| ± | Цирроз | Компенсированный: наблюдение | |
| Декомпенсированный: трансплантация печени |
Детская разовая доза составляет 6 млн МЕ/м2 (но не более максимальной дозы 5 млн ME) подкожно или внутримышечно 3- 5 раз в неделю в течение 6 месяцев.
Курс лечения HBeAg-позитивных пациентов составляет 4-6 месяцев, у НВеАg-негативных рекомендуется пролонгировать терапию до 12 месяцев.
Оценка эффективности пегилированных препаратов интерферона при гепатите В находится в стадии клинических испытаний (ПегИнтрон - Peginterferon Atfa-2b и Пегасис, Pegasys - Pegintetferon Alfa-2a).
Анализ 2-й фазы клинических испытаний Пегасиса при хроническом гепатите В позволяет предварительно оценить увеличение эффективности лечения вдвое по сравнению со стандартной монотерапией препаратами интерферона.
В литературе появляется все больше данных о целесообразности комбинированной терапии при хроническом гепатите В: ламивудин + интерферон (стандартный или пегилированный). Так, в одном из мультицентровых исследований было показано, что комбинированная схема на протяжении 24 недель позволяет увеличить частоту сероконверсии у пациентов с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В до 33% в сравнении с монотерапией препаратами интерферона (15%). При HBeAg-негативном хроническом гепатите В значимого эффекта не получено, однако комбинированное лечение способствовало предотвращению формирования YMDD-мутантов.
Перспективы повышения эффективности противовирусной терапии хронического гепатита В. Арсенал средств лечения хронического гепатита В постоянно расширяется. Несомненно, что будущее принадлежит комбинированной терапии (2 или 3 противовирусных препарата + интерферон), исходя из вирусологических, иммунологических и других объективных параметров в каждом конкретном случае. Определенные перспективы связаны и с разработкой иммунных препаратов: тимозин - α1 (Zadaxin), лечебные вакцины и др.
=================
Вы читаете тему:
Лечение хронического гепатита В
Ключарева А.А. БелМАПО.
Опубликовано: "Медицинская панорама" № 7, август 2004.