Резюме
Нами было проанализировано 15 историй болезней выживших детей (8 девочек и 7 мальчиков в возрасте от 1 месяца до 8 лет) с осложненным течением генерализованной менингококковой инфекции, проходивших лечение в 2006–2009 гг. Продолжительность пребывания в стационаре колебалась от 12 до 35 дней. У всех детей констатировано тяжелое течение заболевания, осложненное инфекционно-токсическим шоком. Стартовым антибиотиком во всех случаях был цефтриаксон. Сохранение признаков системного воспалительного ответа (лихорадка, воспалительные изменения в общем анализе крови, повышенный уровень С-реактивного белка и (или) сниженный уровень сывороточного железа) или их возобновление после временного улучшения служило основанием для того, чтобы заподозрить суперинфекцию и заменить антибактериальную терапию. Оказалось, что у детей с генерализованной менингококковой инфекцией, осложненной инфекционно-токсическим шоком, при подозрении на суперинфекцию целесообразно в качестве стартовой эмпирический терапии использовать карбапенемы (одни или в сочетании с метронидазолом и (или) амикацином). В качестве резервных препаратов для коррекции антибактериальной терапии следует иметь ввиду ванкомицин (или линезолид) в сочетании с аминогликозидами (или, по жизненным показаниям, фторхинолонами) и метронидазолом. При продолжительности антибактериальной терапии более 10–14 дней целесообразно в комплексное лечение включать противогрибковые препараты (флюконазол).
Ключевые слова: менингококковая инфекция, септический шок, дети, антибактериальная терапия.
Генерализованная менингококковая инфекция – одна из наиболее актуальных нейроинфекций в Республике Беларусь. Заболеваемость генерализованной менингококковой инфекцией в последние годы у нас составляет около 1,5–2,5 случая на 100 000 населения. Среди детей до 14 лет этот показатель в несколько раз выше: примерно 7,5–12,5 на 100 000 детей соответствующего возраста. Особенно высокий уровень заболеваемости наблюдается у детей до 2 лет (около 32–56 на 100 000 детей этого возраста). Это самый большой показатель среди всех бактериальных нейроинфекций. Этот уровень сравним с аналогичным показателем в других странах.
При генерализованной менингококковой инфекции сохраняется довольно высокий и стабильный уровень летальности, который у детей в Беларуси составляет 8–13%. Этот показатель примерно совпадает с величиной летальности в Испании (5,7–6,4%), в Австралии до введения вакцинации (6%), Англии (7–10%), США (11,3%) и Голландии (до 15%). Летальность от генерализованной менингококковой инфекции связана, практически, только с молниеносной формой менингококцемии, осложняющейся тяжелым инфекционно-токсическим шоком, ДВС-синдромом и, как следствие, синдромом полиорганной недостаточности.
Основу лечения генерализованной менингококковой инфекции составляет этиотропная терапия. Обычно с этой целью используются высокие дозы антибиотиков (пенициллины или цефалоспорины 3-го поколения) в течение 5–8 суток. Этого курса достаточно для элиминации менингококка из организма больного ребенка. Как оказалось, санация цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) от менингококка при менингококковом менингите происходит в течение первых 18–48 часов. С учетом того что содержание β-лактамов в ЦСЖ примерно в 5–30 раз ниже, чем в крови, очевидно, что элиминация менингококка из крови должна происходить даже раньше. Косвенно это подтверждается тем, что ДНК менингококка (при исследовании с помощью полимеразной цепной реакции) исчезает из крови через 24 часа от начала эффективной этиотропной терапии, а из ликвора – через 72 часа.
Дети с генерализованной менингококковой инфекцией, осложненной инфекционно-токсическим шоком, имеют высокий риск развития суперинфекции. Это связано, по крайней мере, с несколькими возможными механизмами. Во-первых, эти пациенты в течение какого-то времени находятся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ). И если ИВЛ затягивается более 3 суток, риск госпитальной инфекции увеличивается до 50%. Во-вторых, возможна транслокация микробов из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Теоретически такую возможность легко себе представить, учитывая развитие синдрома повышенной проницаемости капилляров в условиях гипоперфузии органов спланхнического бассейна на фоне шока. Недавно это было доказано и лабораторно. А это означает, что при сохранении признаков системного воспалительного ответа (ССВО) у больных с генерализованной менингококковой инфекцией более 5 суток (время элиминации менингококка) врач с большой вероятностью имеет дело с суперинфекцией. И, наконец, в-третьих, при некрозе мягких тканей нарушается целостность кожного барьера, что может послужить входными воротами для инфекции, в первую очередь, грамположительной кокковой (вторая волна системного воспалительного ответа может быть также связана с развитием асептического воспаления вследствие некроза мягких тканей).
Целью нашего исследования было с учетом показателей системного воспалительного ответа оценить у детей с осложненными формами генерализованной менингококковой инфекции эффективность эмпирической антибактериальной терапии, назначавшейся вместо стартовой при подозрении на присоединение суперинфекции.
Нами было проанализировано 15 историй болезней выживших детей (8 девочек и 7 мальчиков в возрасте от 1 месяца до 8 лет) с осложненным течением генерализованной менингококковой инфекции, находившихся на стационарном лечении в Детской инфекционной клинической больнице г. Минска в 2003–2009 гг. Продолжительность пребывания в стационаре колебалась от 12 до 35 дней. 8 детей перенесли менингококцемию с гнойным менингитом, 6 пациентов – менингококцемию и 1 больной – менингококцемию с менингоэнцефалитом. У всех детей констатировано тяжелое течение заболевания, осложненное инфекционно-токсическим шоком. Последний был выражен в разной степени и сопровождался развитием ДВС-синдрома и острым респираторным дистресс-синдромом у всех детей, токсико-гипоксическим поражением печени и миокарда – у 67%, некроз мягких тканей встречался у 20% больных. Необтурационная динамическая кишечная непроходимость (парез кишечника) встречалась у всех детей, однако более суток она сохранялась у 67% пациентов. Острая почечная недостаточность имела место у 75% больных (при этом органопротезирующие мероприятия потребовались 20% выживших детей).
Стартовым антибиотиком во всех случаях был цефтриаксон (роцефин, цефтриаксон, медаксон), длительность назначения которого в среднем составила 5,2 ± 2,8 дня. Сохранение признаков системного воспалительного ответа (лихорадка, воспалительные изменения в общем анализе крови, повышенный уровень С-реактивного белка и (или) сниженный уровень сывороточного железа) или их возобновление после временного улучшения служило основанием для того, чтобы заподозрить суперинфекцию и заменить антибактериальную терапию. У 8 детей удалось добиться положительного результата при первой смене этиотропного лечения, у 5 – при второй, у 1 – при третьей и у 1 – при четвертой. Очевидно, два последних случая были связаны с наличием у этих детей полирезистентной флоры, выделение которой с определением ее чувствительности к антибиотикам позволило целенаправленно изменить этиотропное лечение. У 1 пациента была выявлена Acinetobacter baumanii в сочетании с Klebsiella spp. и Enterococcus spp. (эффект получен от меронема с зивоксом). Еще у 1 больного была обнаружена Enterobacter spp. (этот ребенок завершил лечение на амикацине). Наиболее эффективными антибиотиками, которые использовались у наших пациентов, оказались карбапенемы. Их применение позволило получить положительный результат у 8 детей. При этом в половине случаев использовалась монотерапия, а в остальных – комбинация с другими препаратами: с метронидазолом – у 2 больных, и по одному случаю – сочетание с зивоксом и с флюконазолом.
В трех случаях эффекта удалось добиться при использовании ванкомицина (в сочетании с метронидазолом и левофлоксацином – у одного ребенка, без левофлоксацина – у второго и в комбинации со стизоном (цефоперазон/сульбактам) и флуконазолом – у третьего). У двух пациентов эффективным оказалось добавление к стартовой терапии роцефином препаратов с преимущественным действием на грамотрицательную и анаэробную флору: у одного больного – амикацин с метронидазолом, у другого – ципрофлоксацин (по жизненным показаниям) тоже с метронидазолом. В двух случаях лечение завершали аминогликозидами (нетромицином или амикацином). Таким образом, аминогликозиды и фторхинолоны (имеющие сходный спектр действия) оказались включенными в эффективные комбинации антибиотиков у 5 пациентов.
Подводя итог, следует сказать, что у детей с генерализованной менингококковой инфекцией, осложненной инфекционно-токсическим шоком, при подозрении на суперинфекцию целесообразно в качестве стартовой эмпирический терапии использовать карбапенемы (одни или в сочетании с метронидазолом и (или) амикацином). В качестве резервных препаратов для коррекции антибактериальной терапии следует иметь в виду ванкомицин (или линезолид) в сочетании с аминогликозидами (или, по жизненным показаниям, фторхинолонами) и метронидазолом. При продолжительности антибактериальной терапии более 10–14 дней целесообразно в комплексное лечение включать противогрибковые препараты (флюконазол).
Безусловно, лучше предупредить развитие суперинфекции, чем потом ее лечить. Поэтому у таких больных необходимо максимально уменьшать риск присоединения вторичной инфекции. С этой целью пациентов необходимо по возможности раньше снимать с ИВЛ. Нужен тщательный уход за кожей в местах некрозов, чтобы перекрыть данный путь проникновения инфекции. Конечно же, хотелось бы предупредить и транслокацию возбудителей из ЖКТ с помощью селективной деконтаминации кишечника. Однако мнения специалистов по использованию такого пути уменьшения риска суперинфекции неоднозначны. Системное назначение антибиотиков с этой целью обычно не применяют. Идеальным было бы использование невсасывающихся в ЖКТ антимикробных средств с соответствующим спектром действия, но при парезе кишечника рассчитывать на их эффект не приходится. Эти препараты (а возможно, в ряде случаев и системные антибиотики) имеет смысл использовать у детей с динамической кишечной непроходимостью, вероятно, сразу после восстановления перистальтики. Во всяком случае, этот вопрос требует обсуждения.
(Кудин А. П., Войцехович А. В., Зевалич Е. О. Белорусский государственный медицинский университет.
Опубликовано: "Медицинская панорама" № 8, ноябрь 2010).