Иммунитет беременной должен, с одной стороны, защищать плод от различных антигенов, с другой - проявлять иммунологическую толерантность. Активация клеточного звена может вызвать отторжение плода, поэтому иммунитет матери ориентирован больше в сторону гуморального ответа. Во время беременности напряженность естественного (врожденного) иммунитета повышается, однако этого недостаточно для элиминации внутриклеточно паразитирующих возбудителей, таких как вирусы, микобактерии туберкулеза, хламидий. В результате хронизации и персистирования инфекционного агента в течение беременности возникают различные осложнения. Так, инфекционный процесс в урогенитальном тракте матери, распространяясь восходящим путем на плодные оболочки, разрыхляет и истончает их. В результате местного воспаления может произойти несвоевременное излитие околоплодных вод, преждевременное прерывание беременности, так как при воспалительной реакции активируется синтез простагландинов, которые инициируют сократительную деятельность матки. В то же время в амниотической жидкости в ответ на проникновение антигена повышается концентрация провоспалительных цитокинов, что также стимулирует образование простагландинов. В некоторых исследованиях было установлено, что Ил-1β является стимулятором кортикотропин-рилизинг-гормона, который воздействует на иммунные эффекторные клетки, регулирует продукцию цитокинов и тем самым инициирует механизм прерывания беременности. Ил-1β усиливает маточную сократительную деятельность, тогда как Ил-10 и дексаметазон ингибируют этот эффект, снижают уровень простагландинов в амниотической жидкости и подавляют синтез эстрадиола. Дексаметазон оказывает ингибирующее влияние также на Ил-6, дегидроэпиандростерона сульфат, эстрадиол, тогда как Ил-10 снижает уровень ФНО-α, тормозит миграцию лейкоцитов. Таким образом, дексаметазон и Ил-10 могут использоваться в качестве препаратов, угнетающих родовую деятельность при преждевременном прерывании беременности, вызванном инфицированием и воспалением. Существует и другое мнение, а именно: роды в инфицированном организме не требуют цитокинового, связанного с Ил-1β, сигнала. ФНО-α и его растворимый рецептор отличаются по их количественному содержанию в амниотической жидкости при срочных и преждевременных родах. В последней ситуации их концентрация выше, особенно в случае инфицирования околоплодных вод. Так, при наличии в анамнезе преждевременных родов, связанных с инфицированием, после воздействия липополисахарида грамотрицательных бактерий у пациенток обнаруживался более высокий уровень ФНО-α по сравнению с женщинами, у которых были нормальные срочные роды. В момент преждевременных и срочных родов в плодных оболочках наблюдалась повышенная концентрация цитокинов Ил-1β, -6, -8, что говорит о едином пусковом механизме родовой деятельности. ЛПС-протеиновый комплекс и растворимый рецептор лимфоцитов CD14 стимулировали синтез Ил-6 в неинфицированной амниотической жидкости при преждевременных родах. Формотерол (агонист β2-адренорецепторов длительного действия) ингибировал ЛПС-индуцированную секрецию Ил-6, тем самым снижая маточную сократительную активность при преждевременном прерывании беременности. Повышенная концентрация Ил-6, матриксной металлопротеиназы-8 в амниотической жидкости являются факторами риска преждевременных родов у женщин, которые подверглись амниоцентезу по генетическим показаниям. В некоторых исследованиях было показано, что Ил-6 может служить прогностическим маркером лихорадки в родах.
При исследовании цервиковагинального содержимого было выявлено, что повышенные концентрации Ил-1β и Ил-8, наблюдаемые как при срочных, так и преждевременных родах, коррелировали со степенью раскрытия шейки матки и токолитическим индексом. Также имелась связь концентраций данных цитокинов между собой. В некоторых исследованиях было продемонстрировано, что повышенное содержание Ил-6 в цервикальной слизи не коррелировало с бактериальным вагинозом, длиной шейки матки и индексом массы тела, но достоверно ассоциировалось с фетальным цервиковагинальным фибронектином.
Концентрация провоспалительного цитокина Ил-16, продуцируемого эпителиальными клетками, в амниотической жидкости снижалась в соответствии с гестационным сроком, но оставалась всетаки выше при инфицировании околоплодных вод по сравнению со стерильной средой.
Отмечено повышенное содержание проапоптозного фактора Ил-18 в амниотической жидкости при преждевременном излитии вод по сравнению с преждевременными родами при интактных оболочках.
Среди других цитокинов определенную роль в механизме регуляции иммунного ответа организма на инфицирование играет хемокин RANTES (regulated on activation, normal Т cell expressed and secreted). Его концентрация была достоверно выше при преждевременных родах, сопровождающихся инфицированием, по сравнению с родами в срок или при отсутствии инфекции.
Преждевременные роды при целых плодных оболочках связаны с фенотипическими и метаболическими изменениями материнских гранулоцитов и моноцитов. На протяжении 4-х недель до преждевременных родов в плазме выявлялось повышенное количество гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, что свидетельствовало о раннем (в сроке менее 28 недель) наступлении родов.
Стимуляторами синтеза цитокинов являются микроорганизмы, несущие на поверхности антигенные детерминанты. Выраженность активирующего эффекта зависит от иммуногенных свойств инфекционного агента. Так, например, эндотоксин Ch. trachomatis серотипа Е проявлял в 10 раз меньшую активность, чем типичные эндотоксины грамотрицательных бактерий. Поэтому,являясь слабым индуктором цитокиногенеза, он не влиял на выработку иммунными клетками ФНО. По другим данным, хламидии стимулировали локальный синтез Ил-6. Однако внутриклеточное присутствие Ch. trachomatis не вызывало изменения уровня цитокинов Ил-1β, ФНО-α, Ил-6, Ил-1 receptor antagonist и растворимого рецептора ФНОр75 ни в сыворотке крови, ни локально.
Иммунный ответ на хламидийную инфекцию протекает с участием Ил-12, а повышение его синтеза (например, при длительном персистировании данного возбудителя) может привести к аутоиммунным реакциям.
Специфическую иммунорегуляторную роль в развитии патологии репродуктивной системы, в частности трубного бесплодия, играет мембранный поверхностный рецептор Ch. trachomatis - протеин теплового шока с молекулярной массой 60 кДа, который способен вызывать изменения содержания ИФН-γ, Ил-10, Ил-12. Иммунный ответ на хламидийную инфекцию при участии Th1-хелперов является не только защитным, он может говорить об уже состоявшемся трубном бесплодии. У НLА-В27-позитивных пациентов с реактивным хламидийным артритом уровень ИФН-γ был достоверно ниже, чем у НLА-В27-негативных лиц. Первая группа имела тенденцию к усугублению артрита и хронизации процесса. Неоднозначное влияние на продукцию цитокинов противовоспалительного звена в вагинальном содержимом, амниотической жидкости, сыворотке или плазме крови имеет первичное инфицирование беременной, обострение хронической герпетической и цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции. Первичное заражение этими вирусами или рецидив может привести к невынашиванию беременности, несвоевременному излитию околоплодных вод, преждевременным родам, а также поражению внутренних органов плода и новорожденного. Тяжесть этой инфекционной патологии обусловлена ограниченной возможностью проведения профилактических и лечебных мероприятий из-за недоступности скринингового обследования беременных на вирусоносительство. Данные о влиянии ДНК вирусов на цитокин-опосредованный иммунный ответ неоднозначны. Некоторые исследования свидетельствуют о том, что индукция ИФН-γ в ответ на инфекцию, вызванную генитальным герпесом, происходит через опосредованное действие Ил-12 и Ил-18. В случае инфицирования генитальным герпесом активируются NK-клетки и синтез Ил-15. Мишенью для ЦМВ-инфекции служит клеточный цикл, клеточная транскрипция и иммунорегуляция, т.е. клеточное окружение является оптимальным для репликации вируса в течение продуктивной инфекции или во время носительства и латентного периода. Обнаружено, что данный вирус перемещал специфический ФНО-α-рецептор с клеточной поверхности, снижая таким образом ФНО-α-индуцированную киназную активность. В распознавании ЦМВ участвуют CDM-лимфоциты и специфический Toll-like receptor 2 (TLR2), которые через ядерный фактор kappa В индуцируют продукцию провоспалительных цитокинов. В некоторых исследованиях было выявлено, что у беременных уровень внутриклеточных цитокинов (ИФН-γ, ФНО-α) с антиЦМВ антителами IgG был достоверно выше, чем при отсутствии данных антител; содержание специфических СD4+-клеток было больше у новорожденных с врожденной симптомной инфекцией, чем у детей с отсутствием симптоматики. ЦМВ-инфекция может блокировать цитокининдуцированную дифференцировку моноцитов в функционально активные CD1a+ дендритные клетки, которые являются индукторами Т-клеточного иммунного ответа, а также подавлять выработку ФНО-α в инфицированных макрофагах. Терапия ИФН-α снижала тяжесть заболевания, вызванного ЦМВ-инфекцией, посредством увеличения продукции провоспалительных цитокинов Ил-6 и Ил-18, активирующих защитный иммунный механизм. ЦМВ модулирует Th1/Th2 баланс (индуцирует Th1 - повышается выработка ИФН-γ и Ил-2, подавляет Th2 - снижается продукция Ил-4 и Ил-10). Имеются данные, что количество специфических СD4-клеток, которое определялось по внутриклеточному уровню ИФН-γ и ФНО-α, у серопозитивных беременных с реактивацией или реинфекцией ЦМВ было достоверно выше, чем у серопозитивных носительниц, и при этом не наблюдалось трансмиссии ЦМВ новорожденным от матерей, имеющих высокое содержание СD4-клеток. Таким образом, ЦМВ-специфический Т-клеточный ответ у беременных представляет своеобразный блок трансплацентарной передачи ЦМВ новорожденным.
Инфицирование урогенитального тракта беременных помимо клинически выявляемых осложнений может вызвать неоднозначный ответ измененной, переадаптированной на плод, иммунной системы матери. Непосредственными участниками этого ответа, его регуляторами являются цитокины. Комплексное их взаимодействие, обеспечивающее активацию или подавление специфических звеньев противоинфекционного иммунитета, гарантирует полноценное функционирование иммунной системы во время беременности. Важно вовремя оценить неадекватность иммунного ответа при чрезмерном воздействии высоковирулентного возбудителя, когда собственных защитных сил организма недостаточно. Своевременная специфическая профилактика и лечение могут предотвратить развитие серьезных осложнений беременности, родов, послеродового и неонатального периодов. Данные мероприятия возможны при скрининговом обследовании во время беременности и на этапе ее планирования с использованием методов молекулярной диагностики, а изучение в вагинальном содержимом и амниотической жидкости уровня цитокинов, непосредственно участвующих в инфекционном процессе, позволит выделить группу женщин, нуждающихся в экстренном специфическом лечении.
=================
Вы читаете тему:
Цитокиновая регуляция в развитии осложнений беременности, связанных с инфицированностью урогенитального тракта
1. Провоспалительные цитокины: ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12.
2. Иммунитет беременной и его цитокиновая регуляция.
Михалевич С. И., Исмаил М. Н. БелМАПО.
Опубликовано: "Медицинская панорама" № 8, сентябрь 2004.