Белки беременности

Термином «белки беременности» (ББ) обозначают чаще всего гликопротеины, пик синтеза и функциональной активности которых приходится на время гестации. Существуют различные классификации белков беременности, основанные на химическом строении, местах синтеза, физико-химических свойствах и других параметрах. Известно более 60 белков беременности, которые выполняют функции гормонов, ферментов, проферментов, рецепторов, факторов роста, иммунорегуляторных агентов, транспортных и связывающих белков. По физико-химическим свойствам белки беременности разделены на следующие группы:

  1. циркулирующие в материнском кровотоке;
  2. растворимые белки, циркулирующие в плодово-плацентарном кровотоке;
  3. белки, выделяемые из плаценты с помощью детергентов, т.е. связанные с мембранами;
  4. факторы роста, выделяемые из плацентарной ткани;
  5. эндометриальные белки.

Также выделяют специфические белки беременности и белки, ассоциированные с беременностью (pregnancy-specific и pregnancy-associated). Первые обнаруживаются только у беременных, вторые выявляются также в меньших количествах у небеременных женщин и у мужчин.

В первой группе белков беременности наиболее известны ТБГ (трофобластический β1-гликопротеин), PAPP-A/proMBP (pregnancy-associated plasma protein-A/proeosinofili major basic protein; ассоциированный с беременностью белковый комплекс протеина А и предшественника главного щелочного белка эозинофилов).

ТБГ (SP1 ассоциированный с беременностью белок С, РАРР-С) - гликопротеид, являющийся специфическим белком беременности и связанных с нею заболеваний (пузырный занос, хорионэпителиома). ТБГ был выделен в 1970 г. Ю. С. Татариновым и В. Н. Масюкевичем в сыворотке крови беременных. Синтезируется клетками Лангерганса и синцитиотрофобластом плаценты начиная с 3-4-го дня после оплодотворения, опережая начало синтеза хорионического гонадотропина. На протяжении беременности происходит постоянное увеличение концентрации ТБГ до 35-37 недель. Через 30-40 часов после родов содержание ТБГ уменьшается в два раза, а к 16 дню послеродового периода он исчезает полностью. ТБГ при беременности определяется также в моче, амниотической жидкости, пуповинной крови, грудном молоке. Биологическое значение этого белка полностью не изучено. Известно, что он является иммуносупрессорным агентом, воздействующим на зрелые лимфоциты и макрофаги, и таким образом защищающим плодово-плацентарный комплекс от неблагоприятного влияния клеточных и гуморальных компонентов иммунной системы матери. ТБГ не имеет гормональной и ферментативной активности. Наличие железа в молекуле ТБГ позволяет предположить, что он может участвовать в его транспорте. Предполагается, что ТБГ участвует в утилизации глюкозы и, следовательно, в регуляции роста плода. Несмотря на отсутствие четкого понимания биологического значения данного белка, изучение динамики его концентрации нашло применение в акушерской практике. Уровень ТБГ отражает функциональное состояние фетоплацентарного комплекса. Так, например, при невынашивании беременности, эктопической беременности, внутриутробной задержке развития плода, его гипоксии, гестозе, анэмбрионии и гибели плода наблюдается снижение концентрации ТБГ в плазме крови матери. Благоприятный прогноз для плода при различных осложнениях гестации возможен, если уровень ТБГ в сыворотке крови матери остается в пределах нормальных величин, а неблагоприятный может иметь место в том случае, если содержание ТБГ прогрессивно снижается. При многоплодной беременности, сахарном диабете, гемолитической болезни плода, переношенной беременности уровень ТБГ в сыворотке крови матери резко возрастает. Главным условием для секреции этого белка является наличие живого плода, так как при анэмбрионии и антенатальной гибели плода его концентрация в сыворотке резко снижается.

PAPP-A/proMBP был обнаружен в сыворотке крови беременных в 1974 г. Ранее считалось бесспорным, что РАРР-А является тетрамером, состоящим из субъединиц с молекулярной массой около 200 кДа. Но в 1993 г. датские биохимики доказали, что в сыворотке крови беременных РАРР-А находится в комплексе с проформой главного основного протеина эозинофилов, поэтому стали использовать обозначение «РАРР-А/ргоМВР». Этот гликопротеид выявляется в плазме крови беременной с 5-й недели гестации (с момента имплантации), его концентрация градиентно увеличивается на протяжении всей беременности. Сразу после ее завершения уровень PAPP-A/proMBP резко падает практически до 0 в течение 3-х суток. У небеременных небольшое количество PAPP-A/proMBP обнаруживается с помощью иммунохимических методов в гранулезных клетках и в жидкости фолликулов яичников, а также в слизистых оболочках маточных труб, шейки матки и эндометрия. Иммуноморфологически PAPP-A/proMBP выявлен в гранулах апикальной зоны синцитиотрофобласта ворсин плаценты. Кроме того, иммуногистохимически установленно, что РАРР-А/ргоМВР синтезируется также в интерстициальных клетках Лейдига яичек и придатков плода и взрослых мужчин. Секреция РАРР-А/ pro МБР происходите лакунарное пространство плаценты и в кровеносное русло. В практическом акушерстве наибольшее значение имеет оценка уровня PAPP-A/proMBP с целью ранней диагностики хромосомных нарушений плода. Поданным E.Casals et at., определение PAPP-A/proMBP и α-фетопротеина (АФП) в I триместре позволяет в 80% случаев выявить синдром Дауна у плода. Уменьшение концентрации этого белка при хромосомных аномалиях плода было наиболее выражено на 10-11-й неделе беременности. Во II-III триместре различия с контрольной группой, в которую входили практически здоровые женщины без хромосомных аберраций плода, несколько нивелировались. Особое значение имеет определение PAPP-A/proMBP в процессе наблюдения за постимплантационным приживлением искусственно оплодотворенной яйцеклетки. Низкая концентрация этого белка может свидетельствовать об угрозе прерывания беременности. Депрессия уровня PAPP-A/proMBP наблюдается при эктопической беременности, предшествует спонтанным абортам, а также отмечается в конце беременности у женщин, страдающих сахарным диабетом, хронической гипертензией. Повышение концентрации PAPP-A/proMBP наблюдается практически у всех женщин с низкой плацентацией. По мнению В.С.Горина с соавт., «усиленная продукция этого белка-иммуносупрессора является следствием повышенной антигенной атаки со стороны развивающегося плода в процессе миграции «низко расположенной» плаценты и связанного с этим нарушения плацентарного барьера». У беременных с тяжелыми формами гестоза выявлено увеличение уровня PAPP-A/proMBP. Методом ретроспективного анализа обнаружено, что у женщин с преждевременными родами, послеродовыми кровотечениями наблюдалось увеличение сывороточной концентрации PAPP-A/proMBP в сроке беременности 34 недели.

Ко второй группе белков беременности отнесены растворимые белки, циркулирующие в плодово-плацентарном кровотоке, которые практически не секретируются в кровь матери. Это многочисленная группа протеинов с различной молекулярной массой и биохимическим составом аминокислот. Растворимые плацентарные белки обозначаются символом «РР» с добавлением порядкового номера по мере их открытия. Сведений, касающихся этой группы белков, в литературе крайне мало. Однако известно, что белок РР2 является ферритином, участвующим в обмене и транспорте железа в системе плацентаплод. Иммуногистохимически он обнаружен в эпителии и строме ворсин зрелой плаценты. РР1 и РР4 представляют собой мембраносвязанные белки, выявляемые в синцитиотрофобласте под микроворсинами, вокруг ядра, а также определяемые в III триместре в синцитиальных почках, интерстициальном цитотрофобласте и мезенхимальных клетках вартонова студня пуповины. Биологической ролью белка РР4, вероятно, является ингибирование коагуляции крови и, возможно, он представляет собой структурный белок, входящий в состав базальных мембран. Протеин РР7 является ферментом глютатион-S-трансферазой, играющей важную роль в функционировании эритроцитов плода. Белки РР8-12 были выявлены в 1981 г. иммуногистохимически в трофобласте и фибробластах стромы ворсин, в амниальном эпителии. Протеины РР10, РР11 и РР12 были также иммуногистохимически выделены из клеток различных злокачественных опухолей (рака желудка, легких, кишечника, эндометрия и др.). Гликопротеид РР15 обладает иммуносупрессорными свойствами. Белок РР19 может являться маркером ранней диагностики трофобластических болезней. Эта группа плацентарных белков еще недостаточно изучена, но установлено, что они участвуют в пластической функции плаценты, способствуют развитию плода.

К третьей группе белков беременности относятся мембраносвязанные ферменты, например, щелочная фосфатаза плаценты. Этот белок участвует в транспорте питательных веществ от матери к плоду. Вне беременности щелочная фосфатаза плаценты может выявляться в сыворотке крови при раке яичников, интракраниальной герминоме и семиноме у мужчин. Иммуногистохимически в апикальных зонах синцитиотрофобласта обнаружены также гуанилатциклаза, цАМФ-фосфодиэстераза, ароматаза, 4 гликопротеиновых белка цитоскелета и др. Возле базального слоя синцитиотрофобласта выявлены аденилатциклаза, фибронектин. Кроме того, такие белки, как щелочная фосфатаза, альбумин, трансферрин обнаруживаются на обеих мембранах, т. е. могут переходить в кровоток матери и плода.

К четвертой группе белков беременности относятся синтезируемые в плаценте факторы роста, которые стимулируют пролиферацию клеток и тканей собственно плаценты и плода. Среди них известны:

  • EGF (epidermal growth factor) - фактор роста эпидермиса;
  • IGF3 (insulin-like growth factor) - инсулиноподобный фактор роста;
  • VEGF (vascular endotelial growth factor) - сосудистый эндотелиальный фактор роста;
  • HGF (hepatocyte growth factor) - фактор роста гепатоцитов;
  • TGFB (transforming growth factor В) - трансформирующий фактор роста.

К пятой группе белков беременности относятся эндометриальные белки. Среди них наиболее изучены два белка: α2-микроглобулин фертильности и плацентарный α1-микроглобулин.

α2-микроглобулин фертильности (АМГФ, РР14, α2-PEG, glycodelin) впервые был выделен в 1976 г. Д. Д. Петруниным с соавт. Это димерный гликопротеид с молекулярной массой 42-56 кДа. Обнаруживается в сыворотке крови, маточных смывах, менструальной крови при овуляторных циклах, в амниотической жидкости, ткани эндометрия во второй половине секреторной фазы менструального цикла и децидуальной ткани плаценты в I триместре беременности. Секреция АМГФ происходит под действием прогестерона, релаксина, а также хорионического гонадотропина человека, продуцируемого развивающейся бластоцистой. Выделяется АМГФ в просвет желез, а затем в полость матки. Во время беременности секреция этого белка направлена в амниотическую жидкость, так как в ней его концентрация почти в 200 раз превышает сывороточный уровень. Продукция АМГФ начинается при нормальном менструальном цикле только через 4-5 дней после овуляции и усиливается в течение секреторной фазы. Это позволяет рассматривать данный белок как маркер секреторной трансформации эндометрия и произошедшей овуляции. Следовательно, отсутствие АМГФ во время овуляции и оплодотворения и последующее быстрое увеличение уровня этого белка в течение имплантационного промежутка является необходимым условием для нормального развития беременности. S. Oehninger et al. полагают, что увеличение уровня АМГФ в перитонеальной жидкости за счет ациклической секреции этого белка эктопическим эпителием при эндометриозе вызывает контрацептивный эффект. При наступлении беременности уровень АМГФ в сыворотке крови быстро увеличивается, достигая максимума между 6 и 12-й неделями (до 2 200 нг/мл). После 16 недель содержание АМГФ уменьшается и с 24 недель беременности остается постоянным. Данный белок оказывает выраженное иммуносупрессорное действие и защищает в ранние сроки беременности антигенно чужеродный эмбрион от иммунной системы матери. Практическое значение АМГФ имеет у женщин с бесплодием, а также в программе ЭКО как ранний диагностический критерий имплантации эмбриона и наступления беременности.

Плацентарный α1-микроглобулин (ПАМГ, РР12, 1-PEG, insulin-like growth factor binding proteini, IGFBP 1) впервые был выделен в 1977 г. Д. Д. Петруниным с соавт. Это α1-гликопротеид с молекулярной массой около 32 кДа. Синтезируется преимущественно в печени, клетках гранулезы яичников и эндометрии в секреторной фазе менструального цикла. ПАМГ вырабатывается стромальными клетками эндометрия под действием прогестерона или синтетических прогестинов. С наступлением беременности при прогрессировании децидуализации стромы количество ПАМГ увеличивается. Синтез его на ранних сроках гестации происходит в эпителии маточных желез, а после завершения имплантации и плацентации - в децидуальных клетках. Уровень ПАМГ в течение беременности увеличивается до 20-й недели, что совпадает с окончанием второй волны инвазии цитотрофобласта, а затем постепенно уменьшается к концу беременности. Секреция ПАМГ децидуальной тканью происходит преимущественно в амниотическую жидкость, где его уровень превышает концентрацию в сыворотке крови на 20-й неделе беременности в 100-1000 раз. Доказано, что ПАМГ является одним из 6 белков, связывающих инсулиноподобные факторы роста (ИФР I и II). Основной функцией ПАМГ является модуляция биологической активности ИФР, участвующих в углеводном обмене, пролиферации и дифференцировке клеток. Так как ПАМГ секретируется из децидуальных клеток преимущественно в амниотическую жидкость, повышение его уровня в сыворотке крови матери может свидетельствовать о неадекватности барьерной функции плаценты либо об усилении его продукции децидуальными клетками. Определение повышенной сывороточной концентрации ПАМГ имеет значение для диагностики плацентарной недостаточности, клинически проявляющейся в раннем прерывании беременности, развитии гестоза, гипоксии и гипотрофии плода. Определение концентрации ПАМГ также информативно для антенатального скрининга хромосомных аномалий. Исследования Miell et al. (1997) доказали увеличение почти в 3 раза сывороточной концентрации ПАМГ в I триместре беременности в случае трисомии плода по 18-й хромосоме. Наиболее высокий уровень ПАМГ определяется при антенатальной гибели плода и ранней постнатальной смерти новорожденного. Следовательно, увеличение концентрации ПАМГ во II-III триместре беременности является неблагоприятным прогностическим критерием, указывая на высокий риск перинатальных осложнений, связанных с фетоплацентарной недостаточностью.

Данные литературы свидетельствуют о многообразии белок-синтезирующей функции плаценты и эндометриальной ткани. Большинство протеинов в настоящее время недостаточно изучены, однако уже доказано их влияние на процессы имплантации, развития эмбриона, плода, плаценты. Следовательно, дальнейшие исследования, разработка и внедрение в практику методик определения белков беременности будут обеспечивать раннюю диагностику гестационных осложнений и антенатальную охрану плода.

Крот И. Ф. Гомельский государственный медицинский университет.
Опубликовано: "Медицинская панорама" № 8, сентябрь 2004.