К вопросу об инфекционной этиологии саркоидоза (обзор литературы)

Саркоидоз - системное заболевание неуточненной этиологии, характеризующееся развитием продуктивного воспаления с формированием эпителиоидно-клеточных гранулем без некроза и исходом в рассасывание или фиброз.

Этиология саркоидоза до сих пор окончательно не установлена, а многочисленные теории этиопатогенеза заболевания имеют лишь гипотетический характер. Наиболее распространенной в настоящее время является гипотеза о генетической предрасположенности и иммунном характере заболевания, манифестация которого происходит в результате воздействия неизвестного внешнего агента. Недавние исследования подтверждают концепцию, что саркоидоз - болезнь иммунной дисрегуляции, и вероятно, является результатом постоянного антигенного возбуждения на участках воспаления. Нарушения в иммунной системе при саркоидозе ведут к перераспределению Т-лимфоцитов в организме, аккумуляции Т-лимфоцитов и мононуклеарных фагоцитов в местах поражения и формированию неказеозных эпителиоидно-клеточных гранулем с последующей их фиброзной трансформацией.

Однако исследователи не пришли к общему мнению о причинах развития заболевания и относительно того, вызван ли саркоидоз единственным агентом или несколькими факторами (табл.). Причиной саркоидоза, по современным представлениям, может явиться инфекционный микроорганизм, компонент окружающей среды или аутоантиген.

Таблица.
Возможные этиологические агенты при саркоидозе

Еще в 1905 г. Воеск высказал мнение о том, что «саркоидоз - инфекционное заболевание, либо идентичное туберкулезу, либо тесно связанное с ним». Это представление об «особой форме туберкулеза» доминировало в науке долгие годы, однако в последующем эта гипотеза стала считаться маловероятной, а саркоидоз и туберкулез рассматриваются в качестве независимых патологических процессов.

Существует целый ряд принципиальных различий между саркоидозом и туберкулезом:

1. Морфологическое различие саркоидной и туберкулезной гранулем. Гранулема саркоидного типа представляет собой неспецифическую реакцию иммунной системы на патологический агент и формируется при других заболеваниях, причем при саркоидозе в гранулемах преобладают секретирующие, а не фагоцитирующие клетки.
2. Несходство внелегочных локализаций процесса. При саркоидозе преимущественно поражаются глаза, печень, слюнные и слезные железы, мышцы, а при туберкулезе - серозные оболочки, почки, кости.
3. Чрезвычайно редкая заболеваемость саркоидозом детей в отличие от туберкулеза.
4. Отсутствие эффекта от противотуберкулезных препаратов при саркоидозе и хорошие результаты стероидной терапии. Более того, несмотря на то, что пациенты с саркоидозом длительно получают иммуносупрессивные средства, туберкулез у них развивается редко.
5. Анергия на туберкулин у большинства больных саркоидозом.
6. Отсутствие достоверной связи между саркоидозом и туберкулезом по данным эпидемиологических исследований. Значительные колебания заболеваемости туберкулезом за последние десятилетия не оказали влияния на распространенность саркоидоза.

Однако вопрос нельзя назвать окончательно исчерпанным, и изучение этиологической роли микобактерии при саркоидозе продолжается. Для обнаружения ДНК или РНК М. tuberculosis в тканях больных саркоидозом использовались методы молекулярной биологии. I. S. Mitchell (1992) наблюдал в пять раз большее количество РНК микобактерии туберкулеза в ткани селезенки у пациентов с саркоидозом, чем в контрольной группе, используя метод РНК-гибридизации. Luca Di Alberti (1997) обнаружил микобактериальную 16S r-РНК в 11 из 27 биоптатов лимфатических узлов, пораженных саркоидозом, в то время как в контрольных образцах тканей это наблюдалось в 2-х случаях из 29. J. A. Ikonomopoulos et al. (1999) обнаружили ДНК M. tuberculosis методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) у 9 из 25 больных саркоидозом. Однако эти результаты по определению микобактериальной ДНК не были подтверждены другими авторами, даже при использовании таких чувствительных методов, как ПЦР. Е. Richter (1996) обнаружил М. tuberculosis лишь в единственном образце ткани больного саркоидозом, хотя исследованию были подвергнуты 122 образца различных тканей, включая легкие, селезенку, бронхоальвеолярную лаважную жидкость (БАЛ). М. Vokurka (1997) использовал методику в 100 раз более чувствительную, чем стандартная ПЦР, и не обнаружил ни у одного из 15 обследованных, страдающих саркоидозом, микобактериальных ДНК (5 образцов легочной ткани и 10 - лимфатических узлов), в то время как практически у всех больных туберкулезом результат был положительным.

Рядом исследователей предпринимались попытки с целью обнаружения микробиологическими методами М. tuberculosis и их зернистых форм М. tuberculosis в крови, мокроте и бронхоальвеолярной лаважной жидкости больных саркоидозом. По данным Центрального НИИ туберкулеза, у 51% пациентов с саркоидозом из 145 в бронхоальвеолярной лаважной жидкости при бактериоскопии обнаружены зернистые формы М. tuberculosis, причем у 16% они реверсировали в палочковидные. М. tuberculosis и кислотоупорные микроорганизмы выделяли из саркоидной ткани также P. Almenoff (1996); J. Vanek, J. Schwarz (1970); A. R. Cantwell (1982). Еще в 1959 г, F. M. Burnet предположил, что микобактерия может существовать в гранулемах в качестве так называемой L-формы, что впоследствии было подтверждено рядом авторов при исследовании крови, лаважа и других биологических жидкостей больных саркоидозом. При использовании биологического метода С. Г. Сафонова и др. (НИИ туберкулеза) выявили зернистые формы микобактерии в тканях морских свинок после заражения саркоидозом от человека в 41,1% случаев, а туберкулезом - в 65%.

Л. В. Озерова (1999, 2000) с помощью иммуноферментного анализа часто обнаруживала зернистые формы микобактерии у больных саркоидозом с тяжелыми неблагоприятно протекающими формами, однако ни у одного из пациентов не развился в последующем туберкулезный процесс. Зернистые формы микобактерии в 61,7% случаев обнаруживались при саркоидозе и с помощью микроскопического исследования, в то время как при туберкулезе - в 57,3%.

Рассмотрим и другие инфекционные микроорганизмы, которые по современным представлениям, могут играть роль триггера. В последнее время одним из наиболее вероятных этиологических агентов при саркоидозе считают Chlamydophila pneumoniae. Получены данные о том, что титр антител против С. pneumoniae у лиц с саркоидозом значительно повышен, причем особенно ярко это проявляется у больных с синдромом Лефгрена как наиболее острой формой саркоидоза. Интересно отметить, что лечение макролидами во многих случаях позволило добиться клинического улучшения. Однако эти данные не согласуются с результатами обнаружения в тканях больных саркоидозом ДНК С. pneumoniae с помощью полимеразной цепной реакции (Blasi F., 1997, Mills G. D., 1998). Несмотря на чувствительность метода ДНК С. pneumoniae не была обнаружена.

Еще одной интересной гипотезой является возможная роль Borrelia burgdorferi в этиопатогенезе саркоидоза. В эндемичном по боррелиозу районе Японии антитела к В. burgdorferi обнаружены у 32,6% больных саркоидозом, в то время как в контрольной группе - только у 4% (Ishihara М., 1998). По данным В. Hua (Китай, 1992), антитела к В. burgdorferi были выявлены при саркоидозе в 82% случаев. Следует отметить, что у ряда серопозитивных по В. burgdorferi больных саркоидозом лечение с использованием доксициклина было эффективным. Однако эти результаты не подтвердили G. Arcangeli (1994), Н. Martens (1997), при этом доля серопозитивных по В. burgdorferi больных не отличалась от таковой в контрольной группе или даже оказалась меньшей. В данном случае, возможно, имеет значение тот факт, что исследования проводились в регионах (Европа), для которых лаймский боррелиоз не характерен.

В настоящее время в этиологии саркоидоза не исключается роль герпесвирусов человека HHV6 и HHV8. D. N. Mitchell (1975) было показано, что уровень антител против герпесвирусов у больных саркоидозом достоверно выше, чем у здоровых, a L. D. Alberti (1997), используя ПЦР, удалось обнаружить в тканях больных саркоидозом более высокое по сравнению с контролем количество ДНК герпесвируса 8. Так, ДНК HHV8 были выявлены в 38 из 39 образцов тканей (легкие - 8, лимфатические узлы - 27, кожа - 2, слизистая оболочка ротовой полости - 2) по сравнению с 6 из 113 контрольных образцов. Однако этим данным противоречат результаты С. Lebbe (1999), свидетельствующие об отсутствии ДНК герпесвируса 8 в тканях больных саркоидозом.

Появились единичные сведения о взаимосвязи между развитием саркоидоза и Propionibacterum acnes (РНК P. acnes обнаружена у всех 15 обследованных, страдающих саркоидозом, методом ПЦР), Rickettsia helvetica (данные гистологического исследования), грибковыми микроорганизмами типа Actinomycetes prokaryotes и Tropheryma whippelii (возбудитель болезни Виппла).

Следует отметить, что существуют и другие, в т. ч. эпидемиологические данные, подтверждающие инфекционную природу саркоидоза или, по крайней мере, свидетельствующие о возможной передаче от одного человека другому каких-либо факторов воздействия.

Во-первых, имеется определенная сезонность в заболеваемости саркоидозом, на которую указывают F. Bardinas et al. (1989) и A. Glennas et al. (1995). В северном полушарии заболеваемость саркоидозом повышается в весенне-летний период.

Во-вторых, имеются данные о более высокой заболеваемости саркоидозом в замкнутых пространствах. В отчете о контролированном обследовании жителей острова Мэн, которые в силу географического расположения изолированы на ограниченной территории острова, сообщалось, что в 40,0% случаев при саркоидозе отмечался контакт с другими больными, тогда как в контрольной группе - в 2,0% (Parkes S., 1987; Hills S., 1987). При детальном обследовании данного контингента установлено, что 14 пар больных саркоидозом имели общее домашнее хозяйство, 9 находились в контакте на рабочем месте, двое были соседями и 14 - друзьями.

В-третьих, многие авторы отмечают более высокую заболеваемость среди работников здравоохранения, особенно медицинских сестер, имеющих в целом более продолжительный контакт с больными (Bresnitz Е. et al., 1986; Edmondstone W. et al., 1988). В вышеупомянутом исследовании на острове Мэн было установлено, что среди больных саркоидозом медработники составили 18,8%, в контрольной группе - 4,2%.

И наконец, в четвертых, наиболее интересными данными о возможной передаче причинного агента при саркоидозе располагает трансплантология. Одна часть сообщений касается рецидивов саркоидоза в пересаженных органах после трансплантации по поводу совершенно различных по характеру заболеваний. М. А. Judson (1998) опубликовал данные о том, что вскоре после трансплантации по поводу терминальной стадии саркоидоза у пациентов в пересаженном легком развились типичные гранулемы без некроза. Быстрое появление данных изменений (до 1-го месяца) после трансплантации исключает заметное влияние фактора окружающей среды. Это наблюдение было подтверждено мультицентровым исследованием ACCESS Research Group (1999). Известен случай рецидивирования саркоидоза при повторной пересадке печени по поводу гепатита С. После третьей трансплантации у пациента с саркоидозом в удаленном органе были обнаружены морфологические признаки болезни (Hunt J., 1999).

Другая часть сообщений касается тех случаев трансплантации органов, когда саркоидоз доноров был излечен. A. Heyll (1994) свидетельствует о том, что при пересадке костного мозга или легкого от донора со спонтанной ремиссией саркоидоза в прошлом у реципиента также развивалось данное заболевание.

Все эти сведения, пока еще в силу объективных причин немногочисленные, дают дополнительные доводы в пользу гипотезы о возможной роли в этиологии саркоидоза инфекционного или какого-либо другого агента, способного передаваться от человека к человеку.

Таким образом, учитывая явную противоречивость имеющихся данных, вопрос о возможной роли различных микробных агентов в возникновении и прогрессировании саркоидоза остается дискутабельным и требует дальнейшего изучения. Нельзя полностью отрицать вероятность инфекционного триггера при саркоидозе. Дополнительным аргументом в пользу инфекционной теории являются хорошие результаты лечения саркоидоза антибактериальными препаратами различных классов. Появились сообщения об эффективности миноциклина, что пока еще не вполне согласуется с традиционными методами рациональной терапии саркоидоза. В данном случае уместно напомнить, что еще два десятилетия назад лечение язвенной болезни антибиотиками представлялось невозможным, однако после выяснения этиологической роли Helicobacter pylori антибактериальные средства стали основой терапии язвенной болезни.

Возможно, саркоидоз - полиэтиологичное заболевание, и наряду с инфекционным агентом воздействие окружающей среды может выступить в качестве кофактора, запуская иммунные патогенетические механизмы у генетически предрасположенных лиц, результатом чего является формирование характерных для саркоидоза гранулем (Johns С. J., Michele Т. М., 1999).

(Бородина Г. Л. НИИ пульмонологии и фтизиатрии МЗ РБ.
Опубликовано: "Медицинская панорама" № 10, ноябрь 2004)