ВИП (вазоактивный интестинальный пептид) - нейротрансмиттер неадренергической нервной системы - описан как нейроэндокринный медиатор, играющий важную роль в обмене воды и электролитов в кишечнике. Кроме того, вазоактивный интестинальный пептид действует как мощный системный вазодилятатор и уменьшает давление в легочной артерии и резистентность легочных сосудов при монокротолин-индуцированной легочной гипертензивности у кроликов, он ингибирует активацию тромбоцитов и пролиферацию гладкомышечных клеток. Недавно было показано, что вазоактивный интестинальный пептид предотвращает экспериментально индуцированный артрит у мышей. Эти биологические эффекты опосредуются специфическими ВИП-рецепторами - VPAC-1 и VPAC-2, локализованными на поверхности клеточной мембраны. Рецепторы VPAC выявлены на воздухопроницаемом эпителии, на макрофагах, окружающих капилляры, и в субинтиме легочных артерий и вен. Стимуляция рецепторов VPAC ведет к активации систем сАМР и cGMP, которые, как показано, опосредуют действие простациклинов, NO, ингибиторов фосфодиэстераз при лечении легочной гипертензии. Применение вазоактивного интестинального пептида в качестве лечебного препарата при первичной легочной гипертензии привело к значительному улучшению гемодинамических и прогностических параметров болезни без побочных эффектов. Вазоактивный интестинальный пептид принимает участие в иннервации дыхательных путей. Установлено, что этот нейропептид является наиболее мощным из известных в настоящее время регуляторов бронхиального тонуса и способен противодействовать бронхоспазму при бронхиальной астме и ХОБЛ.
Значение дисфункции ВИПергической иннервации в патогенезе обструктивной патологии в настоящее время дискутируется. Однако существует гипотеза о роли сниженной биологической активности вазоактивного интестинального пептида в механизмах развития бронхиальной астмы.
Вероятно, что дисфункция в системе данного пептида может возникать вторично вследствие воспалительного процесса в дыхательных путях, сопровождающегося повышением уровня и активности воспалительных клеток - нейтрофилов, эозинофилов, тучных клеток, которые способны продуцировать различные пептидазы (например, триптазу), разрушающие вазоактивный интестинальный пептид. Повышенная его деградация способствует формированию гиперреактивности дыхательных путей и вызывает рефлекторный бронхоспазм у больных с обструктивной патологией.
Субстанция Р является нейротрансмиттером нехолинергических нервов и рассматривается в настоящее время как основной медиатор нейрогенного воспаления, способный вызвать такие патологические реакции, как отек слизистой оболочки бронхов, гиперсекреция слизи, бронхоспазм. Таким образом, нейрогенное воспаление с участием субстанции Р и ряда других нейропептидов может сопровождать и усугублять уже имеющееся хроническое воспаление. В литературе описаны факты взаимосвязи аллергического и нейрогенного воспаления. Чувствительные нервные окончания, несущие субстанцию Р, нейрокинин А и другие тахикинины, могут активироваться под влиянием медиаторов воспаления - брадикинина, гистамина, фактора активации тромбоцитов, лейкотриенов, включая в патогенез заболевания механизм аксон-рефлексов и создавая таким образом порочный круг, усиливающий и распространяющий первоначальное воспаление.
Предполагается, что в результате высвобождения этого нейропептида из окончаний чувствительных нехолинергических нервов, а также из периферических нейроэндокринных клеток в значительной степени могут провоцироваться стойкие воспалительные нарушения и бронхообструктивный синдром.
Необходимо отметить, что помимо самих нейропептидов и нейротрофинов в реализации их эффектов важное значение имеет активность нейтральной эндопептидазы - энзима, находящегося на поверхности клеток, несущих рецепторы к нейропептидам: эпителиальные клетки бронхиального дерева, гладкомышечные, эндотелиальные клетки. Она нейтрализует и расщепляет нейропептиды, ограничивая таким образом их доступ к рецепторам клеток и модулируя ответ клеток-мишеней.
В настоящее время есть доказательства того, что нейротрофины модулируют синтез и экспрессию нейротрансмиттеров пептидной природы (нейромодуляторов). Появились факты, указывающие на возможность обратного влияния: нейропептиды - нейротрофины. Так, фактор роста нервов является медиатором активной фазы воспалительного ответа, а также играет важную роль в развитии висцерального воспаления. Он аккумулируется в месте воспаления, проявляя хемоаттрактантную активность для нейтрофилов и индуцирует активацию эозинофилов. Кроме того, провоспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухоли-α и интерлейкин-1, могут значительно стимулировать продукцию фактора роста нервов, ведущую к раннему и сохраняющемуся увеличению уровня фактора роста нервов в очагах воспаления, что в свою очередь может приводить к увеличению числа воспалительных клеток в поврежденных тканях. Появились свидетельства связи уровня фактора роста нервов и функционального состояния дыхательной системы (при оценке использовались тесты легочных функций фактором переноса СО) при воспалительных процессах в альвеолокапиллярных мембранах легких.
В последнее время изучаются сывороточные уровни фактора роста нервов и некоторых нейропептидов при отдельных патологических состояниях. В частности, при склеродерме установлено статистически значимое увеличение содержания фактора роста нервов и вазоактивного интестинального пептида в сыворотке крови больных в сравнении с контрольными показателями, что может свидетельствовать об их роли в патогенезе данного заболевания. Хроническая обработка этанолом и последующая его отмена способствуют уменьшению синтеза и экспрессии нейропептидов в супрахиазматических ядрах гипоталамуса, что предположительно может являться следствием снижения биологической активности или содержания в мозге нейротрофических факторов. Установлено, что внутрижелудочковое введение фактора роста нервов (в течение 4-х недель) этанол-обработанным (в течение 6 мес.) животным способствует увеличению числа вазопрессин- и ВИП-содержащих нейронов до контрольного уровня. Такие же отклонения были установлены в содержании мРНК данных нейропептидов, что подтверждает способность фактора роста нервов стимулировать синтез и таким образом корректировать имеющийся дефицит этих соединений.
Определение сывороточного уровня фактора роста нервов и вазоактивного интестинального пептида при хроническом обструктивном бронхите, а также корреляционный анализ их содержания, возможно, позволили бы по-новому взглянуть на интимный механизм взаимоотношений данных веществ. В патогенезе хронического обструктивного бронхита задействованы как микрососудистая циркуляция бронхов, так и периферическая нервная система, хотя с определенной точностью трудно говорить о достоверной первичности какого-либо из двух звеньев. Тем не менее, вовлечение нервной системы в патогенез, возможно, играет ключевую роль, так как имеет место дисфункция сосудистого тонуса бронхов, являющаяся характерной чертой хронического обструктивного бронхита.
=================
Вы читаете тему:
Фактор роста нервов, субстанция Р и вазоактивный интестинальный пепдид. Участие в развитии обструктивной легочной патологии
1. Нейротрофины и нейропептиды. Фактор роста нервов.
2. Вазоактивный интестинальный пептид. Субстанция Р.
Жук О. H., Лаптева Е. А., Чаплинская Е. В., Лаптева И. М. Институт физиологии НАН РБ, БелМАПО, НИИ пульмонологии и фтизиатрии МЗ РБ.
Опубликовано: "Медицинская панорама" № 10, ноябрь 2004.