К вопросу об истинной и ложной серопозитивности серологических тестов на сифилис в практике дерматовенеролога

Диагностика сифилиса базируется на данных анамнеза и конфронтации, клинических проявлениях, обнаружении возбудителя в отделяемом элементов сыпи у больных первичным и вторичным сифилисом и результатах классических серологических реакций (КСР). Именно классические серологические реакции в практической деятельности дерматовенеролога являются повседневными, обязательными и исключительно важными тестами, позволяющими распознать сифилис на любой его стадии. Доказано, что течение сифилиса с самого его начала может быть скрытым, без смены периодов и с отсутствием клинических проявлений и протекать таким образом неопределенно долго, иногда всю оставшуюся жизнь. В этих случаях, когда нет никаких подозрений в отношении сифилиса, в том числе и у заболевшего, серологическое исследование крови является единственным достоверным методом его диагностики.

В Республике Беларусь основным документом, регламентирующим серодиагностику сифилиса, является Инструкция по постановке серологических реакций на сифилис, утвержденная приказом МЗ СССР № 1161 02.09.1985 г. «О совершенствовании серологической диагностики сифилиса». Инструкция предусматривает постановку в лечебно-профилактических учреждениях комплекса серологических реакций: ориентировочная (отборочная) реакция микропреципитации с кардиолипиновым антигеном и уточняющие реакции связывания комплемента (РСК) с кардиолипиновым и трепонемным антигенами. Окончательная оценка названных реакций проводится в кожно-венерологических учреждениях, где в качестве специфических тестов, подтверждающих наличие или отсутствие сифилиса, используются реакция иммобилизации бледных трепонем (РИТ), реакция иммунофлюоресценции (РИФ) в двух модификациях - РИФ-200 и РИФ-абс и иммуноферментный анализ (ИФА).

В практике дерматовенеролога нередко встречаются сложные ситуации, когда необходимо дифференцировать истинную серопозитивность классических серологических реакций, обусловленную сифилисом, с ложной, вызванной другими причинами (не сифилисом). Это имеет особую значимость при диагностике скрытых форм сифилиса (раннего, позднего, неуточненного). Однако при целом ряде заболеваний, ничего общего с сифилисом не имеющих, классические серологические реакции могут быть положительными. Это так называемые ложноположительные серологические реакции (ЛПР).

Вопрос о толковании таких результатов и тактике врача-дерматовенеролога по отношению к данным пациентам имеет большое практическое значение. Наша повседневная практика показывает, что «авторитет» классических серологических реакций настолько высок, что врачи многих специальностей, в том числе и дерматовенерологи, находятся в «плену» их показателей. Зачастую не только пациенты, но и некоторые врачи с положительными результатами серологических реакций связывают наличие сифилиса у обследуемого. Подобная позиция специалиста может привести к ложной диагностике сифилиса, причинить психологическую травму пациенту и членам его семьи.

Вот почему так пессимистично прозвучало высказывание А. С. Залманова: «Сколько здоровых людей было объявлено сифилитиками только на основании положительной реакции Вассермана!» (1966). Это высказывание не потеряло своей актуальности и в наше время в связи с тем, что в РБ масштабы серологического обследования достаточно велики, ибо подвергаются обязательному серологическому тестированию значительные контингенты населения:

• доноры,
• беременные,
• работники детских дошкольных и пищевых учреждений,
• лица из группы риска,
• больные соматических стационаров,
• лица, состоящие на учете в учреждениях психоневрологического и наркологического профиля,
• пациенты урологов и акушеров-гинекологов с воспалительными и другими заболеваниями мочеполовых органов неустановленной этиологии,
• больные инфекциями, передаваемыми преимущественно половым путем и др.

С 1997 г. в РБ заболеваемость сифилисом ежегодно снижается, но на фоне нисходящей волны существенно повышается удельный вес скрытых форм болезни. Так, если в 1996 г., когда в РБ зарегистрирован пик эпидемической волны сифилиса, удельный вес скрытых форм составил 24,4%, в 1999 г. - уже 37,1, в 2002-м - 46,6, а в 2004-м приблизился к 50%. По данным Бобруйского кожно-венерологического диспансера, удельный вес скрытого сифилиса составил: в 1996 г. - 27,5%, 1999 - 33,1, 2002 - 56,1, 2004 г. - 65,5%, причем наблюдается смещение акцентов в сторону раннего скрытого сифилиса, опасного в эпидемиологическом плане.

Кроме того, наш многолетний анализ удельного веса беременных, страдающих сифилисом, в общей структуре заболеваемости свидетельствует о ежегодном росте: в 1996 г. - 4,5%, 1999 - 7,4, 2002 - 9,3, 2004 г. - 11,4%, при этом скрытым ранним сифилисом болеет около 2/3 беременных. Подобную тенденцию отмечает в своем исследовании и О. В. Панкратов. А в связи с тем, что ложноположительные серологические реакции отмечаются в среднем у 2% беременных и они же составляют до 16% от всех лиц с ложноположительными серологическими реакциями на сифилис, необходимость и значимость дифференциации ложноположительных серологических реакций от скрытого сифилиса очевидна.

Различают острые (транзиторные) и хронические (перманентные) ложноположительные серологические реакции на сифилис. Острые ложноположительные серологические реакции обычно нестойкие и спонтанная негативация их происходит в пределах 6 месяцев наблюдения, тогда как хронические очень стойки, сохраняются многие годы, а иногда в течение всей жизни и исчезают только после устранения вызвавшей их причины. Острые ложноположительные серологические реакции обычно бывают у лиц молодого возраста, хронические - чаще у лиц старше 40 лет, и с увеличением возраста их количество нарастает. При острых ложноположительных серологических реакциях титр классических серологических реакций обычно выше, при хронических - ниже, но это отмечается не всегда и должно учитываться лишь как один из показателей.

Согласно известным к настоящему времени фактам, ложноположительные серологические реакции на сифилис могут быть обусловлены различными экзо- и эндогенными причинами, в том числе техническими погрешностями, связанными с забором крови для исследования и ее доставкой в лабораторию, хранением и использованием диагностических препаратов, постановкой серореакций, перекрестной реактивностью, связанной с антигенным сходством микроорганизмов, нарушением обмена (белкового, липидного), сопровождающего соматическую патологию, состоянием вторичного иммунодефицита.

Имеющиеся в распоряжении дерматовенеролога иммунологические трепонемные реакции иммобилизации бледных трепонем, РИФ-200 и РИФ-абс создают определенные возможности для дифференциальной диагностики неспецифической позитивности классических серологических реакций и сифилиса. Однако следует помнить, что и эти реакции не стали арбитрами, ибо и они могут давать неспецифические положительные результаты (в меньшей степени реакции иммобилизации бледных трепонем).

Неспецифическую позитивность указанных трепонемных тестов связывают с соматической патологией:

• болезни печени,
• инфаркт миокарда,
• ревматизм,
• красная волчанка,
• туберкулез,
• злокачественные новообразования,
• острые и хронические инфекции,
• прививки и др.,

а также со случаями, когда сыворотка здоровых лиц может содержать антитрепонемные антитела. Поэтому в условиях практической работы тактика дифференцирования ложноположительных серологических реакций, в том числе и трепонемных тестов, от истинного заболевания сифилисом не проста и должна отличаться гибкостью и индивидуальным подходом к каждому такому пациенту, клиническим осмыслением результатов классических серологических реакций, РИФ и реакции иммобилизации бледных трепонем в каждом конкретном случае.

Сохраняющаяся в РБ сложная ситуация с заболеваемостью сифилисом, актуальность вопроса истинной и ложной серопозитивности серологических тестов на сифилис побудила нас проанализировать случаи ложноположительных серологических реакций на материалах Бобруйского кожно-венерологического диспансера, попытаться рассмотреть принципы и критерии дифференциальной диагностики, дать рекомендации практикующим дерматовенерологам.

Материалы и методы

Нами был проведен анализ амбулаторных карт 50 пациентов с острыми и хроническими ложноположительными серологическими реакциями, состоявших на диспансерном учете в 1995-2005 гг. (табл. 1).

Таблица 1.
Распределение пациентов с ложноположительными серологическими реакциями по полу и возрасту

Как видно из табл. 1, лица с ложноположительными серологическими реакциями старше 40 лет составили 66%. Состоит в браке: мужчин - 12, женщин - 21. Холостых: мужчин - 4 (из них вдовых - 3), женщин - 13 (из них вдовых - 8). В целях улучшения качества и ускорения дифференциально-диагностического процесса, у всех обследуемых собран тщательный половой анамнез, проведен опрос с целью уточнения характера половой жизни. У 39 лиц, в том числе у всех беременных, с ложноположительными серологическими реакциями обследованы сексуальные партнеры, все оказались клинически и серологически здоровыми, из состоящих в браке внебрачные половые контакты отрицали все обследуемые, а 50% лиц с ложноположительными серологическими реакциями интимные отношения за последние 1-5 лет не подтвердили. Соотношение пациентов с острыми и хроническими ложноположительными серологическими реакциями составило 1:1.

Результаты и их обсуждение

У 12 пациентов с ложноположительными серологическими реакциями (24%) отмечены противоречивые результаты реакции связывания комплемента с кардиолипиновым и трепонемным антигенами (позитивность с одним, при отрицательном результате с другим), причем в 9 случаях - при хронических ложноположительных серологических реакциях (табл. 2).

Таблица 2.
Распределение пациентов с острыми и хроническими ложноположительными серологическими реакциями по степени позитивности реакции связывания комплемента с кардиолипиновым и/или трепонемным антигенами

Титры сывороток: 1:10 - у 6, 1:20 - у 3, 1:40 - у 2-х пациентов.

При дообследовании были выявлены:

• беременность -7 случаев,
• беременность и хроническая почечная недостаточность - 1,
• беременность, очаговая склеродермия и хронический пиелонефрит - 1,
• онкологические заболевания - 12 (в том числе рак легкого - 3, прямой кишки - 2, молочной железы - 2, желудка - 1, толстого кишечника - 1, мочевого пузыря - 1, лимфосаркома - 2),
• сахарный диабет - 2,
• сахарный диабет и гипертоническая болезнь - 1,
• сахарный диабет и хронический панкреатит - 1,
• сахарный диабет, бронхиальная астма и ИБС - 1,
• гипертоническая болезнь и последствия острого нарушения мозгового кровообращения - 1,
• ИБС и хронический тромбофлебит глубоких вен голени - 1,
• ИБС - 2, ИБС,
• болезнь Верльгофа и ревматоидный полиартрит - 1,
• ИБС и острый инфаркт миокарда - 2,
• ИБС и хронический алкоголизм - 1,
• ИБС и повторный инфаркт миокарда - 2,
• хроническая пневмония - 2,
• гипертоническая болезнь и острое отравление берлиприлом - 1,
• ревматоидный полиартрит - 1,
• фибромиома матки - 1,
• поликистоз яичников, хронический аднексит и рассеянный склероз - 1,
• аутоиммунный тиреоидит и хронический пиелонефрит - 1,
• гипопаратиреоз - 1,
• язвенная болезнь желудка - 1,
• хронический холецистопанкреатит - 1,
• последствия нейроинфекции - 1 случай.

Трое обследованных не указали на перенесенные в прошлом заболевания и не имели сопутствующей патологии.

Из 9 беременных с ложноположительными серологическими реакциями у 2 степень позитивности реакции связывания комплемента составила 2+ (слабоположительная), у 2 — 3+ (положительная), у 5 — 4+ (резкоположительная). Следует отметить, что у 5 беременных и ранее при предыдущих беременностях отмечалась ложная серопозитивность, а у 6 в процессе динамического серологического наблюдения наступила спонтанная негативация классических серологических реакций спустя 2-6 месяцев после окончания беременности (роды или искусственное прерывание).

В процессе диспансеризации пациентов с ложноположительными серологическими реакциями у 6 (12%) был установлен рак различной локализации спустя 1-4 года с момента наблюдения (все старше 60 лет). Можно предположить, что ложноположительные серологические реакции у этих пациентов явились косвенными ранними маркерами онкологической патологии.

Все пациенты обследованы клинически и серологически 2-3 раза с интервалом 2-4 недели с повторным исследованием классических серологических реакций, РИФ-200 и РИФ-абс в количественной модификации, реакций иммобилизации бледных трепонем. Первичное и повторные исследования крови в реакциях иммобилизации бледных трепонем дали отрицательный результат у всех 50 обследованных. Негативная РИФ-200 и РИФ-абс отмечена у 34, слабоположительная - у 7, резкоположительная - у 6 с титрами сывороток 1:400 — у 2, 1:800 — у 1, 1:1600 — у 1, 1:3200 — у 2. Таким образом, ложноположительный результат РИФ отмечен у 32% лиц с ложноположительными серологическими реакциями.

Микрореакция преципитации с кардиолипиновым антигеном была отрицательной у 2, слабоположительной — у 11, положительной — у 20, резкоположительной — у 17, титры сывороток 1:8 — у 8, 1:16 — у 7, 1:32 — у 2 пациентов. При исследовании крови в иммуноферментном анализе у 37 обследованных отрицательный результат совпал с отрицательными результатами РИФ и реакций иммобилизации бледных трепонем. Благодаря высокой специфичности, иммуноферментный анализ может служить наряду с РИФ и реакцией иммобилизации бледных трепонем референс-тестом в сложных случаях дифференциальной диагностики скрытого сифилиса и ложноположительных серологических реакций.

Выводы

1. При изучении ряда анамнестических, клинических, серологических и иммунологических критериев пациентов с острыми и хроническими ложноположительными серологическими реакциями наиболее значимыми оказались:
   • возраст,
   • семейное положение,
   • характер половой жизни,
   • индекс соматической отягощенности,
   • степень позитивности классических серологических реакций и специфических трепонемных тестов (РИФ-200, РИФ-абс, реакции иммобилизации бледных трепонем).
2. Лицо с ложноположительными серологическими реакциями, как правило, - это пациент старше 40 лет, или молодая беременная женщина, состоящая в браке и имеющая моногамные сексуальные отношения, либо вдовец (вдова), не живущий половой жизнью, страдающий двумя и более соматическими заболеваниями, со слабой позитивностью реакции связывания комплемента с кардиолипиновым и/или трепонемным антигенами, либо с их противоречивыми результатами (позитивность одного теста при отрицательном результате другого) и чаще с отрицательными результатами РИФ-200 и РИФ-абс и отрицательной реакции иммобилизации бледных трепонем.
3. Пациенты с ложноположительными серологическими реакциями должны находиться на клинико-серологическом наблюдении у дерматовенеролога не менее 1-го года с периодичностью 1 раз в квартал и с регулярным (1 раз в 6 месяцев) обследованием у терапевта, онколога или другого специалиста с учетом установленной сопутствующей соматической патологии. Они неохотно идут на дообследование, требуются подход и настойчивость, чтобы убедить их в необходимости этого, ведь ложноположительные серологические реакции могут появиться задолго до развития всех симптомов тяжелого заболевания, в том числе и онкологического, своевременное выявление и лечение которого поможет сохранить здоровье.
4. Для предотвращения ложноположительных серологических реакций кровь на анализ у обследуемых не рекомендуется брать ранее 6 ч после приема пищи и ранее 24 ч после употребления алкоголя и наркотических веществ, во время менструации, у больных с повышенной температурой тела, перенесших недавно инфекционные заболевания, хирургические операции и обширные травмы, за 2 недели до и после родов, у новорожденных в первые 10 дней жизни, после вакцинации. В лабораторию кровь должны доставить не позднее 48 ч с момента взятия при условии ее хранения в холодильнике при 4° С.
5. Применяемые в настоящее время в РБ тест-системы не могут решить многих проблем серодиагностики сифилиса. Назрела реальная необходимость замены классических серологических реакций на более чувствительные и специфические тесты (РПГА, иммуноферментный анализ с суммарным и раздельным определением трепонемоспецифических иммуноглобулинов и др.), применение которых в широкой практике позволит решить сложные вопросы диагностики приобретенного и врожденного сифилиса, серорезистентности, рецидивов инфекции, контроля эффективности лечения.

Новолодский В. Л., Копыленко Е. М., Новолодский А. В. Бобруйская центральная больница.
Опубликовано: журнал «Медицинская панорама» № 5, май 2006 года.