Направления лечения ИБС и энергетический обмен в миокарде

В лечении острых и хронических форм ИБС традиционно выделяют три направления. Первое направление - улучшение коронарного кровотока, что подразумевает хирургическую или интервенционную реваскуляризацию миокарда, а также назначение препаратов с коронародилатирующим эффектом (нитратов, антагонистов кальция). Второе направление - снижение метаболических запросов миокарда за счет его гемодинамической разгрузки периферическими вазодилататорами и β-адреноблокаторами. И третье направление - оптимизация метаболизма ишемизированного миокарда, повышение устойчивости кардиомиоцитов к ишемии.

В последние годы интерес к метаболической кардиопротекции заметно возрос. С одной стороны, это обусловлено ограниченными возможностями традиционной фармакотерапии: как показали недавние исследования, у больных стабильной стенокардией различные комбинации антиангинальных препаратов гемодинамического действия превосходят монотерапию по антиишемической эффективности лишь в течение б часов после приема, а по влиянию на исходы заболевания вообще не имеют преимуществ. С другой стороны, формируются новые представления о патогенезе ИБС. Описаны адаптационные ишемические синдромы (оглушенность, гибернация и прекондиционирование миокарда), активно изучается апоптоз как не менее значимый, чем некроз, механизм гибели кардиомиоцитов. Более детально изучены метаболические процессы, происходящие в сердечной мышце в норме и при ишемии. Наконец, проведены крупные рандомизированные исследования, результаты которых позволили нам обоснованно назначать (или не назначать) те или иные препараты.

В то же время имеющиеся сегодня в арсенале клинициста и до сих пор активно применяемые метаболические препараты в большинстве случаев не отвечают современным требованиям как по эффективности, так и по безопасности; не вполне ясны механизмы их антиишемического действия. Цель данной статьи - охарактеризовать различные метаболические кардиопротекторы, исходя из современных представлений об энергетике миокарда, обсудить их эффективность и безопасность с точки зрения доказательной медицины.

В качестве источника энергии сердце может использовать различные субстраты: глюкозу, свободные жирные кислоты, аминокислоты, кетоновые тела, причем удельный вес каждого из них зависит от условий функционирования миокарда. Так, если в норме основными энергетическими субстратами являются жирные кислоты (ЖК) и глюкоза, то при сахарном диабете клетка хуже усваивает глюкозу, в результате чего активизируется окисление ЖК и кетоновых тел, при тяжелой физической нагрузке возрастает утилизация молочной кислоты, при длительном голодании - кетоновых тел.

В условиях нормальной коронарной перфузии потребление основных субстратов распределяется так: 60-90% приходится на долю свободных ЖК, а 10-40% - на долю углеводов.

Жирные кислоты, попадая в цитоплазму, активируются, превращаясь под действием фермента ацил-КоА-синтетазы в ацил-КоА, промежуточный продукт β-окисления ЖК. Окисление происходит в митохондриях, однако их мембрана непроницаема для ацил-КоА. Перенос ацил-КоА через мембрану осуществляется посредством так называемого челночного механизма, суть которого заключается в следующем. Под влиянием карнитин-пальмитоилтрансферазы-1 ацил-КоА связывается с карнитином, образуя ацилкарнитин (в случае окисления пальмитиновой кислоты - пальмитинкарнитин), который с помощью карнитин-ацил-карнитинтранслоказы проникает в митохондрию. В митохондрии фермент карнитин-пальмитоилтрансфераза-2 расщепляет ацилкарнитин на карнитин и ацил-КоА, который вступает в цикл β-окисления, состоящий из четырех реакций. В результате последней из этих реакций, катализируемой ферментом β-кетоацил-КоА-тиолазой, образуется ацетил-КоА, субстрат цикла Кребса. Цикл β-окисления повторяется столько раз, сколько необходимо для полного расщепления ЖК.

Другой энергетический субстрат, глюкоза, попадая в клетку с помощью белков-переносчиков, подвергается фосфорилированию с образованием глюкозофосфата, который может метаболизироваться в нескольких направлениях. Основные из них - синтез гликогена, внутриклеточного депо глюкозы, и гликолиз. Гликолиз - анаэробный процесс, в результате которого под действием ряда ферментов (фосфофруктокиназы и др.) образуется пируват и небольшое (около 10%) количество АТФ. Далее метаболизм пирувата может идти либо по пути восстановления с образованием лактата, либо по пути окислительного декарбоксилирования. Реакция превращения пирувата в лактат и обратно катализируется лактатдегидрогеназой, работа которой зависит от присутствия кислорода. При ишемии равновесие сдвигается в сторону образования лактата, а при достаточном снабжении кислородом - в сторону окисления и образования пирувата. Попадая затем в митохондрии, пируват вступает в ступенчатый процесс окислительного декарбоксилирования, который обеспечивается пируватдегидрогеназным комплексом. В итоге, как и при β-окислении ЖК, образуется ацетил-КоА.

Общий путь дальнейших превращений - цикл Кребса и дыхательная цепь, в результате чего высвобождается энергия, необходимая для окислительного фосфорилирования - синтеза АТФ из АДФ и неорганического фосфата.

Примерно 2/3 всей образовавшейся АТФ расщепляется миозиновой АТФазой и обеспечивает энергией мышечное сокращение. 1/3 расходуется на транспорт кальция из цитоплазмы в саркоплазматический ретикулум, обеспечиваемый Са²⁺-АТФазой.

Важно отметить, что хотя при окислении молекулы СЖК синтезируется большее количество молекул АТФ, чем при расщеплении глюкозы, метаболизм СЖК является менее эффективным, так как требует для синтеза эквивалентного количества АТФ на 12% больше кислорода. Гликолиз для образования АТФ вообще не требует кислорода, но за эту «экономию» клетка расплачивается метаболическим ацидозом (табл.).

Таблица.
Затраты кислорода на образование энергии

Процессы утилизации ЖК и глюкозы находятся в динамическом равновесии: активизация β-окисления ведет к угнетению окислительного декарбоксилирования, и наоборот, угнетение окислительного декарбоксилирования стимулирует β-окисление.

=================
Вы читаете тему:
Метаболическая терапия ишемической болезни сердца: от неспецифической активации метаболизма к миокардиальной цитопротекции

1. Направления лечения ИБС и энергетический обмен в миокарде.
2. Ишемия миокарда.
3. Препараты, влияющие на метаболизм ишемизированного миокарда.
4. Ранолазин и триметазидин.

Полонецкий Л.З., Полонецкий И.Л., Латышев С.И. РНПЦ «Кардиология».
Опубликовано: "Медицинская панорама" № 6, сентябрь 2002.