Наибольший интерес для клиницистов представляют производные пиперазина - ранолазин и триметазидин.
Ранолазин - неспецифический ингибитор β-окисления ЖК, антиангинальная эффективность которого подтверждена не только экспериментально, но и клинически. Так, международное рандомизированное исследование CARISA показало, что ранолазин уменьшает количество ангинозных приступов и увеличивает время до появления ишемических изменений ЭКГ при проведении нагрузочных проб у больных стабильной стенокардией, получающих антагонисты кальция и β-блокаторы. Антиангинальная эффективность монотерапии ранолазином продемонстрирована в небольшом пилотном исследовании MARISA, но нуждается в подтверждении на большем клиническом материале.
Значительно лучше изучен триметазидин - специфический ингибитор β-окисления ЖК. Установлено, что триметазидин ингибирует фермент β-кетоацил-КоА-тиолазу, что ведет к частичному угнетению окисления жирных кислот и компенсаторной активации окисления глюкозы. В результате усиливается синтез АТФ при снижении потребности миокарда в кислороде. Известно также, что триметазидин стимулирует процесс обновления фосфолипидов в клетках, обеспечивая защиту мембран от ишемического повреждения. Свободные ЖК, которые не утилизируются в цепи β-окисления, активно участвуют в синтезе фосфолипидов, обеспечивающих восстановление поврежденных мембранных структур. Немаловажно и то, что триметазидин уменьшает степень выраженности внутриклеточных электролитных нарушений, возникающих при ишемии и реперфузии миокарда, в частности изменений концентрации ионов натрия и водорода, предотвращая развитие клеточного ацидоза, устраняет перегрузку ишемизированной клетки ионами кальция. Это также ведет к существенной экономии АТФ, так как все мембранные ионообменные системы, поддерживающие физиологический трансмембранный градиент Na+, Са2+ и Н+, являются энергозависимыми ферментами, потребляющими значительное количество АТФ. Кроме того, триметазидин опосредованно повышает активность антиоксидантных ферментов, препятствуя окислительному стрессу, тормозит накопление и активацию нейтрофилов в зоне ишемии и индуцирует их апоптоз. Все это обусловливает повышенную устойчивость кардиомиоцитов к повреждающему действию ишемии и реперфузии.
Клиническая эффективность и безопасность триметазидина убедительно доказана. Многочисленные рандомизированные исследования продемонстрировали высокую антиангинальную активность триметазидина, сравнимую с действием нитратов, β-блокаторов и антагонистов кальция, что проявлялось уменьшением количества приступов стенокардии и потребности в нитроглицерине, повышением толерантности к физической нагрузке и улучшением результатов фармакологических проб, причем антиишемический эффект проявлялся уже через 2 часа после приема препарата. Триметазидин действует как в режиме монотерапии, так и в комбинации с гемодинамическими антиангинальными препаратами β-блокаторами и антагонистами кальция), потенцируя их эффекты за счет влияния на другие механизмы развития ишемии, причем у больных, устойчивых к стандартной антиангинальной терапии, добавление триметазидина приводит к существенному улучшению результатов нагрузочных проб.
Триметазидин весьма полезен и в тех ситуациях, когда медикаментозное лечение, как правило, малоэффективно, а хирургическое - не показано или сопряжено с высоким риском неблагоприятных исходов, т.е. он может быть применен у больных ИБС пожилого возраста, с сахарным диабетом и микроваскулярной стенокардией (синдромом X).
Не обладая прямым гемодинамическим действием, триметазидин уменьшает клинические проявления сердечной недостаточности, вызванной ишемической кардиомиопатией. У больных ИБС с выявленной с помощью добутаминовой пробы гибернацией миокарда триметазидин обеспечивает восстановление сократимости, сопоставимое с действием хирургической реваскуляризации.
Препарат очень хорошо переносится; лишь в очень редких случаях наблюдаются преходящие диспептические расстройства.
Высокая антиангинальная эффективность и безопасность триметазидина, продемонстрированные с позиций доказательной медицины, послужили основанием для включения его в рекомендации по лечению стабильной стенокардии, разработанные экспертами Европейского кардиологического общества.
Сфера применения триметазидина едва ли будет ограничиваться одним официальным показанием - стабильной стенокардией. Его уникальные эффекты могут быть полезны при лечении острых форм ИБС - инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии, а также при выполнении коронарной ангиопластики и аортокоронарного шунтирования. Такие исследования сейчас проводятся, и их предварительные результаты весьма многообещающие.
В крупном исследовании EMIP-FR триметазидин вводился в виде 48-часовой внутривенной инфузии больным инфарктом миокарда. Достоверного снижения летальности в общей группе по сравнению с группой плацебо получено не было, однако у больных, которым тромболизис не проводился, летальность достоверно (на 10%) снизилась. В этой же группе триметазидин приводил к улучшению насосной функции левого желудочка, что явилось причиной меньшей (по сравнению с группой плацебо) частоты развития тяжелой сердечной недостаточности. Кроме того, в группе пациентов, получавших тромболизис, отмечено достоверное уменьшение частоты повторных ангинозных болей и тенденция к снижению риска рецидива инфаркта. Наибольший эффект препарата зафиксирован у больных повторным инфарктом и сахарным диабетом, т.е. с высоким риском неблагоприятных исходов. Следует подчеркнуть, что триметазидин проявлял свое действие, несмотря на неоправданно короткое время введения. Такая же схема назначения триметазидина использована в исследовании LIST, сравнивавшем результаты первичной ангиопластики у больных инфарктом миокарда, получавших и не получавших этот препарат. При отсутствии достоверных различий в летальности отмечено, что триметазидин обеспечивал более быстрое возвращение сегмента ST к изолинии.
С нашей точки зрения, при инфаркте миокарда целесообразно курсовое назначение препарата по общепринятой схеме (20 мг 3 раза в сутки). Это подтверждается результатами исследования, проведенного в Украинском НИИ кардиологии им. Н.Д. Стражеско. Триметазидин, назначавшийся в таблетированной форме при остром инфаркте миокарда, достоверно уменьшал размер некроза и предотвращал развитие раннего ремоделирования левого желудочка. С.Н. Терещенко и сотрудники наблюдали хороший эффект триметазидина при постинфарктной стенокардии, наличие которой, как известно, значительно ухудшает прогноз у больных инфарктом миокарда. Имеются данные, что триметазидин, назначаемый в комбинации с β-блокаторами или ингибиторами АПФ у больных с постинфарктным кардиосклерозом, приводил к более выраженному снижению функционального класса сердечной недостаточности.
В Республиканском научно-практическом центре «Кардиология» Министерства здравоохранения Республики Беларусь проведено исследование, в котором впервые изучена эффективность триметазидина у больных нестабильной стенокардией. Всего было обследовано 209 пациентов, получавших триметазидин, атенолол или сочетание этих препаратов на фоне общепринятой базовой терапии (аспирин, гепарин или низкомолекулярные гепарины, нитроглицерин или изосорбида динитрат внутривенно). Установлено, что триметазидин ведет к достоверному снижению как количества приступов стенокардии и эпизодов безболевой ишемии миокарда, так и суммарной продолжительности ишемии в течение суток, причем этот эффект сопоставим с действием атенолола, признанного антиангинального препарата. Несмотря на отсутствие прямого гемодинамического действия, триметазидин, в отличие от атенолола, приводил к статистически достоверному (на 22%) уменьшению количества больных с клиническими признаками недостаточности кровообращения через 6 месяцев наблюдения. Имела место тенденция к улучшению показателей диастолической функции миокарда в группе больных, получавших триметазидин. Однако наилучший эффект достигался при сочетании триметазидина и атенолола.
Не менее перспективно применение триметазидина в кардиохирургии. В небольших рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях триметазидин назначался по общепринятой схеме в течение 3-х недель перед операцией аортокоронарного шунтирования и добавлялся в кардиоплегический раствор. При этом у пациентов отмечалось достоверное снижение концентрации малонового диальдегида, отражающего уровень свободных радикалов, образующихся при реперфузии, и маркеров повреждения миокарда (миоглобина, миозина, тропонина Т и креатинкиназы-МВ), что свидетельствует о кардиопротективном эффекте триметазидина. Эти данные нуждаются в подтверждении на большем клиническом материале, но не вызывает сомнения, что показания к применению триметазидина со временем будут расширяться.
Сегодня триметазидин (Предуктал) прочно занимает место в ряду антиангинальных препаратов как единственный цитопротектор с доказанной клинической эффективностью, прекрасной переносимостью и не имеющий противопоказаний к применению. Недавно в арсенале кардиологов появилась его новая форма - Предуктал MR в таблетках по 35 мг, обеспечивающий (при приеме два раза в сутки) лучшую защиту миокарда в утренние часы.
Фармакология - наука стремительно развивающаяся, ее плоды - лекарственные препараты, арсенал которых постоянно обновляется. Взамен морально устаревших лекарств появляются новые, с перечнем фармакологических свойств, который не может не внушать оптимизма. Однако, как писал И.П. Павлов, «ничто не имеет права сделаться клиническим правилом только на основании физиологии, все должно быть проверено клиническим наблюдением, получить клиническую санкцию». Необходимо помнить эти слова и руководствоваться ими в своей практической деятельности.
=================
Вы читаете тему:
Метаболическая терапия ишемической болезни сердца: от неспецифической активации метаболизма к миокардиальной цитопротекции
1. Направления лечения ИБС и энергетический обмен в миокарде.
2. Ишемия миокарда.
3. Препараты, влияющие на метаболизм ишемизированного миокарда.
4. Ранолазин и триметазидин.
Полонецкий Л.З., Полонецкий И.Л., Латышев С.И. РНПЦ «Кардиология».
Опубликовано: "Медицинская панорама" № 6, сентябрь 2002.