Предпосылки для создания ингибиторов АПФ были заложены в конце XIX в. В 1898 г. R. Tigerstedl и P. Bergman в эксперименте установили повышение АД при введении почечного экстракта. Содержащееся в этом экстракте вещество с гипертензивным действием они назвали ренином. В 1934 г. P. Goldblat et al. показали, что при сужении почечной артерии развивается гипертония, связанная с увеличением секреции ренина. В последующие годы было установлено, что ренин является ферментом, необходимым для образования ангиотензина. В 1958 г. была доказана связь системы ренин-ангиотензин с секрецией альдостерона и регуляцией гомеостаза воды и натрия. Позже представления о роли этих факторов в развитии АГ и ХСН были расширены.
В 70-х гг. изучались пути воздействия на ангиотензин II с тем, чтобы достичь эффекта вазодилатации и снижения АД при наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваниях.
Первый ингибитор АПФ - тепротид - был создан в 1971 г. в лаборатории фирмы «Squibb». Он был синтезирован из яда гремучей змеи Bothrops Jararca, но из-за высокой токсичности, кратковременности действия, внутривенного пути введения не получил распространения в клинической практике. Разработка новых ингибиторов АПФ была продолжена D. Gusman и М. Ondetti; в 1975 г. в той же лаборатории был синтезирован первый оральный препарат - каптоприл. Год спустя была опубликована первая статья об успешном клиническом использовании каптоприла при АГ.
В настоящее время создано около 50 препаратов группы ингибиторов АПФ, показания к применению которых постоянно расширяются.
Общепринятой классификации ингибиторов АПФ до сих пор не существует. Наибольшей популярностью пользуется химическая классификация, согласно которой препараты подразделяются на четыре основных класса в зависимости оттого, какая химическая группа в их молекуле связывается с атомами цинка в активных центрах АПФ.
Выделяют средства, содержащие
- сульфгидрильную группу (каптоприл, метиоприл, зофеноприл);
- карбоксиалкильную группу (эналаприл, рамиприл, спираприл, лизиноприл);
- фосфинильную группу (фозиноприл, церонаприл);
- гидроксамовую группу (идраприл).
Необходимо отметить, что основные фармакокинетические и фармакодинамические свойства препаратов не зависят оттого, какая именно химическая группа взаимодействует с активными центрами АПФ.
L. Opie (1994) разделил ингибиторы АПФ по фармакокинетическомудействию:
- I класс - липофильные лекарства (каптоприл);
- II класс - липофильные пролекарства: подкласс IIА - препараты, активные метаболиты которых выводятся преимущественно через почки (квинаприл, периндоприл, эналаприл); подкласс IIВ - препараты, активные метаболиты которых имеют два основных пути элиминации (рамиприл, спираприл, фозиноприл);
- III класс - гидрофильные лекарства (лизиноприл, церонаприл).
Биологической активностью обладают четыре ингибитора АПФ - каптоприл, лизиноприл, церонаприл, либензаприл. Все остальные препараты данной группы являются неактивными веществами или пролекарствами. Лишь после всасывания в желудочно-кишечном тракте в результате гидролиза они превращаются в активные диацидные метаболиты.
По продолжительности клинического эффекта ингибиторы АПФ делятся на 3 группы:
- короткого действия - необходимо назначать 2-3 раза в сутки (каптоприл, метиоприл);
- средней продолжительности - следует принимать не менее 2-х раз в сутки (эналаприл, зофеноприл);
- длительного действия - в большинстве случаев принимают 1 раз в сутки (лизиноприл, спираприл, периндоприл).
Фармакокинетика активных ингибиторов АПФ неодинакова. В то время как липофильный каптоприл частично метаболизируется в печени с образованием биологически активных метаболитов, гидрофильные ингибиторы АПФ выводятся почками в неизмененном виде.
Фармакокинетика пролекарственных форм также различна. Степень липофильности в значительной мере влияет на всасываемость в желудочно-кишечном тракте. Помимо того, системная биодоступность препаратов определяется скоростью и выраженностью их деэстерификации (табл. 2).
Таблица 2.
Основные фармакокинетические параметры ингибиторов АПФ
| Препарат | Максимальная концентрация / период полувыведения, ч | Пути элиминации, печень-почки,% | Биодос- тупность натощак / во время еды, % | Связь с бел- ками плаз- мы, % |
| Каптоприл | 1/3 | 50-50 | 75/35 | 25-30 |
| Эналаприл | 4/1 | 60-40 | 60/60 | 50 |
| Лизиноприл | 6/12 | 100 | 25/25 | 5 |
| Рамиприл | 2/24 | 40-60 | 60/60 | 75 |
| Фозиноприл | 3/11,5 | 50-50 | 36/36 | 95 |
| Трандолаприл | 4-10/16-24 | 67-33 | 10/10 | 94 |
| Периндоприл | 3/5 | 20-80 | 65/65 | 20 |
| Цилазаприл | 2/9 | 100 | 60/50 | 30-60 |
| Моэксприл | 1,5/7 | 60-40 | 13/3 | 50 |
Печень - основное место биотрансформации неактивных ингибиторов АПФ в активные метаболиты, поэтому тяжелые заболевания печени могут оказывать существенное влияние на их фармакокинетику.
Главный путь элиминации трех активных ингибиторов АПФ и активных метаболитов большинства пролекарственных форм - почечная экскреция, поэтому при почечной недостаточности терапию рекомендуется начинать с более низких доз. Несколько препаратов выводятся не только мочевыделительной системой, но и через кишечник. При почечной недостаточности более безопасны средства с двумя путями элиминации.
Ингибиторы АПФ различаются по силе связывания с АПФ. Активные метаболиты квинаприлат, цилазаприлат, рамиприлат сильнее других подавляют активность АПФ.
=================
Вы читаете тему:
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента при лечении сердечно-сосудистых заболеваний
1. Механизм действия и эффекты ингибиторов АПФ.
2. История создания и классификация ингибиторов АПФ.
3. Влияние ингибиторов АПФ на дисфункцию эндотелия.
4. Ингибиторы АПФ и артериальная гипертензия.
5. Ингибиторы АПФ и инфаркт миокарда.
6. Ингибиторы АПФ и хроническая сердечная недостаточность.
Бова А. А., Трисветова Е. Л. БГМУ.
Опубликовано: "Медицинская панорама" № 8, октябрь 2003.