Клиническая эффективность эпросартана
Антигипертензивная активность. Эффективность эпросартана изучалась в 17 клинических исследованиях 2-3-й фазы, в т. ч. в 6 плацебоконтролируемых и 5 сравнительных (1 - гипотиазид, 3 - эналаприл и 1 - нифедипин пролонгированного действия). В целом в клинические испытания было включено 2334 больных (60% мужчин и 40% женщин). Средний возраст пациентов составлял 57 лет (старше 65 лет - 29%, старше 75 - 5%). Большинство обследованных (82%) принадлежали к европеоидной расе.
При изучении дозозависимости эпросартан применяли по 400, 600, 800, 1200 мг один раз в сут в течение 8 недель. Оптимальная стартовая доза составляла 600 мг/сут. Антигипертензивный эффект достигал максимума на второй неделе лечения. Учитывая относительно небольшой период полувыведения препарата, проведено специальное крупное исследование с целью изучения оптимальной кратности его приема. Эпросартан назначали один (400 или 800 мг) или два (по 200 или 400 мг) раза в сутки. Отношение остаточного эффекта к максимальному составило 0,67 и 0,87 соответственно (по данным FDA, это значение должно быть более 0,5), а адекватный антигипертензивный эффект наблюдался в 46,8 и 35,1% случаев. Таким образом, исследование продемонстрировало сопоставимую степень снижения АД независимо от кратности приема препарата, что стало дополнительным доводом в пользу рекомендации его применения один раз в сутки.
В двойном слепом исследовании при сравнении эффекта эпросартана и эналаприла выявлены преимущества первого: на лечение ответили соответственно 81,7 и 73,4% больных. Содержание ренина и альдостерона в обеих группах не изменилось, а уровень ангиотензина II повысился только при терапии эпросартаном. Высокая эффективность препарата была подтверждена и при сравнении с лозартаном (73 и 53% больных соответственно).
В двойном слепом параллельном исследовании (118 больных тяжелой артериальной гипертонией) была сопоставлена активность эпросартана (200-400 мг два раза в сут) и эналаприла (10-40 мг один раз в сут). При необходимости в схему лечения включали гипотиазид. Оба изучаемых препарата вызвали выраженное снижение диастолического АД (ДАД) - на 20 и 16 мм рт. ст. соответственно (через 10 недель) и систолического АД (САД) - на 29,0 и 21,2 мм рт. ст. Лечение оказалось эффективным у 70% больных в группе эпросартана и у 54% в группе эналаприла.
Выраженность антигипертензивного действия эпросартана не зависит от пола и возраста. Особый интерес представляют пациенты негроидной расы, для которых характерны высокая частота тяжелой рефрактерной гипертонии и низкая активность ингибиторов АПФ. У данного контингента лиц с АГ эпросартан по эффективности превосходил эналаприл (66,7 и 42,1% соответственно).
Органопротективные свойства. Эпросартан усиливал почечный кровоток у здоровых добровольцев и не влиял на этот показатель, а также скорость клубочковой фильтрации у больных артериальной гипертонией. При диабетической нефропатии (протеинурия более 1 г/сут) благодаря эпросартану выявлено уменьшение экскреции белка с мочой. В клинико-фармакологическом исследовании у здоровых добровольцев эпросартан в дозе 350 мг однократно полностью защищал почки от неблагоприятных эффектов ангиотензина II, который вводили внутривенно.
В испытаниях длительностью 2 года контролировались уровни креатинина и мочевины при лечении эпросартаном. В целом динамика показателей была положительной, однако в небольшой группе пациентов отмечено прогрессирование азотемии.
Блокада эффектов ангиотензина II на AT1-рецепторы церебральных сосудов, играющих важную роль в прогрессировании гипертонической энцефалопатии, является перспективным направлением защиты головного мозга - наиболее уязвимого органа-мишени при АГ. В эксперименте у крыс со спонтанной гипертонией, предрасположенных к инсульту, продемонстрировано органопротективное действие эпросартана в сравнении с плацебо. Летальность при получении плацебо через б недель составила 50%, а через 9 недель - 100%, в то время как при использовании эпросартана через 18 недель все животные были живы.
Комбинированная терапия. Установлена эффективность и безопасность сочетанного применения эпросартана с нифедипином пролонгированного действия. Доля больных, отвечающих на лечение эпросартаном, увеличивается на 20-30% при дополнительном назначении гипотиазида в дозе 12,5-25 мг/сут.
Схема применения. В большинстве стран, где зарегистрирован эпросартан (США и 26 стран Европы), его рекомендуется принимать в дозе 600 мг один раз в сут, которую при необходимости увеличивают до 800 мг.
Переносимость
Безопасность и переносимость эпросартана изучались в 17 исследованиях, в т. ч. 4-х длительных (24 мес.). Частота и выраженность нежелательных эффектов не отличались от таковых в группе плацебо. По крайней мере, одно негативное явление зарегистрировали у 54% пациентов, получавших эпросартан, и у 53% на фоне приема плацебо. Основными побочными реакциями были головная боль (10 и 11% соответственно), инфекции верхних отделов дыхательных путей (8 и 5%) и миалгия (4 и 4%). Переносимость эпросартана не зависела от дозы и кратности приема препарата, возраста и пола пациентов. Частота кашля при лечении эпросартаном была значительно ниже, чем при использовании эналаприла (1,5 против 5,4%; р < 0,05), а головная боль и отеки регистрировались значительно реже, чем при применении нифедипина пролонгированного действия (соответственно 6,8 и 1,9% против 19,6 и 12,7%). При комбинированном назначении эпросартана и нифедипина-ретард частота нежелательных явлений не увеличивалась по сравнению с таковой при монотерапии последним (50 и 56%). Больные артериальной гипертонией часто принимают различные лекарственные средства. Среди лиц, включенных в клинические испытания эпросартана, 54% получали еще по крайней мере один препарат. Число побочных эффектов в подгруппах пациентов, принимавших наряду с эпросартаном гиполипидемические средства, аспирин и диуретики, не отличалось от такового на фоне монотерапии блокатором ангиотензиновых рецепторов. Например, в наиболее многочисленной группе больных, которые получали эпросартан и диуретики (n = 1207), частота нежелательных явлений составила 68%, а при лечении эпросартаном (n = 2709) - 65%. Наглядной иллюстрацией отличной переносимости препарата является редкая его отмена из-за побочных реакций (4 против 7% в группе плацебо).
Эпросартан не оказывал влияния на общие и биохимические параметры крови, включая липидный спектр и уровень электролитов. Гиперкалиемия регистрировалась чрезвычайно редко (< 0,2%).
Перспективы применения эпросартана
Блокада активированных симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем и возможность выраженного снижения АД без усиления компенсаторных механизмов имеет большое значение, особенно в ряде групп высокого риска.
Заболевания почек и артериальная гипертония. Нерешенной проблемой современной кардиологии является рост частоты почечной недостаточности у больных АГ, в т. ч. на фоне лечения. В последние годы в этой связи внимание исследователей сконцентрировалось исключительно на ренин-ангиотензиновой системе и ингибиторах АПФ. Между тем, гиперактивность симпатоадреналовой системы играет важную роль в прогрессировании нефропатии. У крыс с нефропатией установлено ренопротективное действие средств, блокирующих симпатоадреналовую систему, которое не зависело от степени уменьшения АД. Симпатическая активность снижалась после удаления пораженной почки. Важной проблемой является также вторичная гипертония при заболеваниях почки, которая может развиваться в результате хронического раздражения хемо- и механорецепторов патологически измененного органа с активацией гипоталамуса и центральной адренергической системы. Фактором, способствующим повышению активности симпатоадреналовой системы, является курение, что, возможно, объясняет быстрое прогрессирование нефропатии у курящих пациентов.
Метаболический синдром. К числу основных компонентов метаболического синдрома относятся ожирение, гипертония, снижение толерантности к глюкозе и дислипидемия (уменьшение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности и повышение содержание триглицеридов). Эти проявления постоянно дополняются новыми (дисфибринолиз, тромбофилия, нарушение обмена мочевой кислоты, чувствительности к соли, синдром апноэ во сне). В основе метаболического синдрома лежат инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, которые, возможно, возникают вторично в результате активации симпатической нервной системы. При гипертонии и ожирении установлены нарушения регулирующих механизмов симпатоадреналовой системы, признаки ее локальной активации в органах-мишенях, отчетливое снижение уровня норадреналина при похудании. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что активность симпатоадреналовой системы позволяет предсказывать развитие гипертонии.
Важность контроля систолического давления. Клиницисты основное внимание обычно уделяют снижению ДАД, ошибочно отождествляя с ним качество контроля АГ. Тем не менее, эпидемиологические и клинические исследования убедительно подтверждают даже большее значение САД для прогноза осложнений гипертонии. Это указывает на необходимость адекватного контроля САД и широкого применения препаратов, активно снижающих его уровень, особенно у пожилых больных, которые часто страдают изолированной систолической гипертонией.
Заключение
Эпросартан мезилат (Теветен) - селективный непептидный блокатор рецепторов ангиотензина И, дающий дополнительные фармакодинамические эффекты, опосредуемые пресинаптическими ангиотензиновыми рецепторами. Они характеризуются дополнительной вазодилатацией без рефлекторной тахикардии в результате блокады не только ренин-ангиотензиновой системы, но и симпатоадреналовой системы. Эпросартан не влияет на изоферменты цитохрома Р450 и, следовательно, имеет низкий потенциал взаимодействия с другими лекарственными веществами. Препарат обратимо связывается с рецепторами ангиотензина II, что облегчает регуляцию АД в случае его внезапного падения. Терапия эпросартаном не сопровождается повышением риска образования мочекислых камней. В клинических исследованиях подтверждена высокая эффективность и хорошая переносимость эпросартана при лечении гипертонии независимо от пола, возраста, расы пациента. Препарат оказывал выраженное влияние на систолическое АД.
Антигипертензивное действие не сопровождалось изменением частоты сердечных сокращений, тахифилаксией и рикошетной гипертонией. Коррекции дозы у пожилых лиц и больных с легкой и умеренной печеночной или почечной недостаточностью не требуется.
=================
Вы читаете тему:
Эпросартан мезилат (Теветен) - новый блокатор рецепторов ангиотензина II. Клинические достижения и перспективы
1. Блокаторы рецепторов ангиотензина II и фармакокинетика эпросартана.
2. Эффективность, переносимость и перспективы применения эпросартана.
Кобалава Ж. Д.
Опубликовано: "Медицинская панорама" № 8, октябрь 2003.